屈秋民   教授

西安交通大学第一附属医院神经内科教授，博士生导师。

中国老年医学学会认知障碍分会副会长，中国老年保健协会阿尔茨海默病委员会副主委，西北帕金森病防治联盟组长，西北hhc认知学院院长。

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性的神经退行性疾病，记忆减退、性格和行为异常以及在疾病的后期无法进行正常的日常活动是主要临床表现。根据世界卫生组织(WHO)调查报告，AD的发病率每年都在增加，预计到2050年，AD患者的数量可能会增加三倍¹。目前，人们认为AD的发病机制是β淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中沉积而导致神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、酶失调及神经元死亡。然而，Aβ在大脑中沉积的机制仍有待探究。

肠道微生物组是影响人类健康的重要因素之一，在过去20年中吸引了科学家越来越多的关注。既往研究已证实，由免疫系统、迷走神经及神经内分泌等组成的肠脑轴可调节宿主的认知行为²。近年研究表明，肠道微生物群失衡可导致肠道上皮屏障的通透性增加，释放促炎症细胞因子并促进神经炎症反应³。表明微生物群在外周免疫反应、神经炎症及神经退行性变中可能有至关重要的作用，其具体机制尚未明晰。

2022年3月，法国学者Slavica Krantic在Molecular Neurodegeneration发表综述⁴，详细阐述了微生物群在调节外周免疫体液免疫中的作用及其对迷走神经刺激的影响，详细分析了微生物群产物调节生理和AD动物模型LTP的诱导和表达的过程，即AD病理的早期阶段，在微生物群产物作用下，可能与突触前神经元谷氨酸释放增加和突触间隙内及周围谷氨酸浓度增加有关，晚期以谷氨酸能神经传递的低活性为特征；描述了肠道生态失调与AD发病机制之间可能存在的关联，即当肠道生态失调时，早期阶段(低浓度的Aβ)以海马锥体神经元兴奋性增加为特征，后期(高浓度Aβ)与兴奋性显著降低有关。而关于肠道生态失调的具体机制，来自埃默里大学亚特兰大医学院的叶克强教授课题组对此进行了更为深入的实验，并将相关研究结果发表在Gut杂志⁵，研究分析了3x无菌Tg小鼠的肠道微生物群组成，并用来自AD患者和年龄匹配的健康供体的粪便样本对3x无菌Tg小鼠进行了再定植，结果发现，相对于具有健康对照(HC)微生物群的小鼠，用AD个体的粪便微生物群定植GF 3× Tg小鼠可促进小鼠认知缺陷及AD病理进程，进一步证实了肠道菌群生态可能在AD发病机制中发挥关键和功能性作用。

上述研究提示，改变肠道微生物组成可能有助于延缓AD的病理进展，然而，关于临床前AD中的肠道菌群对疾病发生发展的作用及影响仍未知。为了揭开这层迷雾，首都医科大学宣武医院韩璎教授团队招募了34名Aβ阴性认知正常(CN-)参与者，32名Aβ阳性认知正常(CN+)参与者和22名认知障碍(CI)患者，粪便微生物群分析发现，厚壁门及其相应的SCFA细菌的相对丰度从CN-到CN+和CI呈递减趋势，提供了临床前AD中肠道微生物组成发生改变的证据，使用ROC分析方法评估血浆Aβ标志物在识别CN+和CN-个体时的鉴别能力，发现血浆Aβ42/ Aβ40的鉴别能力较好，进一步研究发现，Aβ标志物、肠道菌群改变和认知能力的组合在CN+个体方面达到了比较好的鉴别力，提示血浆Aβ和肠道微生物群的结合可能作为一种非侵入性的、成本低廉的诊断工具，或可作为早期AD的筛查的手段⁶。

众所周知，AD的发病率随着年龄的增长而增加¹。因此，在早期AD患者中，老年人群特征则成为需要纳入考量的重要因素。同样来自首都医科大学宣武医院的王天龙教授团队在杂志Annals of Surgery上发表了一项前瞻性队列研究⁷，共纳入135名患者，重点关注了认知正常或主观认知下降或遗忘型MCI等AD前驱期表型的老年患者骨科手术后的肠道微生物群和肠道屏障功能变化，对术前和术后第1、3和7天(或出院前)患者的肠道微生物群、细菌内毒素等进行了分析，结果发现，手术加剧了临床前期阿尔茨海默病老年患者的肠道菌群紊乱、肠道屏障功能障碍，且与系统性炎症相关，进而导致认知功能的恶化。

目前，国内外学者对AD的关注度与日俱增，随着研究的不断深入及临床实践的不断进步，学界对AD发病机制、疾病预防的认识不断加深。对肠道微生物群生态在AD发病中的作用的认识不断加深。上述研究表明，在AD发病的早期阶段调控肠道微生物群可能是有益的。此外，对术前存在临床前期AD的老年患者，加强围术期应激监测并给予个体化抗应激管理措施，可能对预防AD的发展有着至关重要的作用。

参考文献：

1. Askarova S, Umbayev B, Masoud AR, et al. The Links Between the Gut Microbiome, Aging, Modern Lifestyle and Alzheimer's Disease. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Mar 18;10:104. 

2. Collins SM, Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol 2012;10:735–42.

3. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response. Nature 2007;449:819–26. 

4. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, et al. Microbiota in neuroinflammation and synaptic dysfunction: a focus on Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2022 Mar 5;17(1):19.

5. Chen C, Liao J, Xia Y, et al. Gut microbiota regulate Alzheimer's disease pathologies and cognitive disorders via PUFA-associated neuroinflammation. Gut. 2022 Jan 11:gutjnl-2021-326269.

6. Sheng C, Yang K, He B, et al. Combination of gut microbiota and plasma amyloid-β as a potential index for identifying preclinical Alzheimer's disease: a cross-sectional analysis from the SILCODE study. Alzheimers Res Ther. 2022 Feb 14;14(1):35.

7. Liu F, Duan M, Fu H, et al. Orthopedic Surgery Causes Gut Microbiome Dysbiosis and Intestinal Barrier Dysfunction in Prodromal Alzheimer's Disease Patients: A Prospective Observational Cohort Study. Ann Surg. 2022 Jun 29;276(2):270–80.