宁玉萍   教授

广州医科大学附属脑科医院党委书记，广州医科大学精神卫生学院院长，博士，主任医师，博士研究生导师。

广东省医师协会精神科医师分会主任委员，中国医院协会精神专科医院分会副主委，中国老年医学认知障碍分会副会长，中国医师协会精神科医师分会常委，中华医学会精神医学分会委员，广东省医学会神经病学分会常委。

阿尔茨海默病(AD)是65岁以上人群认知障碍或痴呆的最常见原因，随着寿命的延长，预计轻度认知障碍(MCI)、AD和AD相关痴呆将在全球范围内大流行¹。AD是导致痴呆的主要原因，在美国，AD是第六大死因，也是唯一仍在明显增加的前十名死因²。据报道，中国人群中AD患病率为3.9%，60岁以上的群体中AD痴呆患者约983万³。即便如此，痴呆的精准诊断特别是早期诊断及鉴别仍是临床医师面临的巨大挑战。

FDA于2018年推荐由NIA-AA提出ATN标准作为AD诊断标准²，成为AD临床早期干预标准化的重要突破，ATN标准中的生物标志物包括：Aβ(A)；病理性Tau，包括总Tau和磷酸化Tau(T)和神经变性(N)。然而，目前关于ATN生物标志物的研究绝大部分是基于欧美人群(白种人)，而对于中国人群的研究很少。2022年4月29日，来自中国科技大学生命科学与医学部的申勇教授团队在国际阿尔茨海默病协会官方杂志Alzheimer’s & Dementia上在线发表了题为“A combination model of AD biomarkers revealed by machine learning precisely predicts Alzheimer’s dementia: China Aging and Neurodegenerative Initiative (CANDI) study”的文章²。该文章基于A/T/N标准，首次系统性地在中国人群中研究了AD核心生物标记物的变化。研究纳入411人，其中轻度认知障碍(MCI)患者94例，AD患者173例，通过量表评估、收集血液与脑脊液的AD核心标记物、采集影像数据等方式，结果发现脑脊液及血浆中的p-tau在区分Aβ沉积阳性与阴性个体中表现出现高度相关性，结合P-tau与APOE4是否携带以及2个AD特征性脑区皮层厚度的指标就能够大大提升诊断能力。总地来说，研究结果喜人，未来还应继续进行前瞻性、多中心、多学科、大样本的真实世界数据，以尽快探索出适应我国国情的早期AD筛查手段。

在AD患者中，除认知障碍外，同样值得注意的是，锥体外系体征(EPS)的存在与AD认知衰退的速度加快有关。EPS在AD中较为常见，患病率从轻度阶段的12%到疾病严重阶段的92%不等⁴。EPS的神经系统体征包括僵硬、静止性震颤、步态和平衡障碍，在临床上较常见。有研究表明⁵，AD患者的EPS与功能损害、认知下降、住院风险、死亡率均显著相关，非痴呆老人的EPS与发生痴呆有关，然而，现存研究尚不足以支持EPS与AD预后的相关性。

美国哥伦比亚大学Yaakov Stern团队将其最新研究成果发表在杂志Alzheimer’s ＆dementia上⁶聚焦于多族裔社区痴呆老年人群体，团队进一步探讨了多族裔人群中合并EPS是否可作为预测AD患者预后的问题。研究共纳入124名多族裔社区患有痴呆症的患者，基线患有EPS的患者比例为26.06%，采用统一帕金森病评定量表进行EPS评估，采用cox模型进行风险评估，结果发现患有EPS的患者具有显著更高的死亡风险和达到功能终点（失能）的风险，但EPS的存在不能预测认知和依赖终点。此外，未发现与种族、年龄、性别、教育程度或载脂蛋白Eε4多态性和EPS间有相互作用的证据。这项研究拓宽了EPS作为AD预后影响因素的适用人群范围。然而，研究中的参与者被随访的时间最长为7年，可能影响了EPS与认知和依赖性之间的相关性验证，且由于选择偏倚，患者可能因基线EPS状态的不同导致随访的损失，存在EPS的人更有可能在基线上已经达到了功能和依赖性的终点，并被从分析中删除。EPS对AD结果的真正影响是否被低估尚不得而知，未来还需要更大样本的数据。

早期筛查在老年AD风险人群或MCI人群中的应用普遍，因此，亟需探索出高效便捷、价格友好的诊断方式，结合P-tau与APOE4是否携带以及2个AD特征性脑区皮层厚度的指标进行早期筛查，为实现大规模推广AD的早期筛查提供了一种简便的诊疗模式。另外， EPS作为AD的常见临床特征，最新的研究提示EPS的发生可作为AD预后的影响因素，未来有待更多研究、更大样本的研究，以助于改善早期识别和早期预防，减缓AD的进展，以期改善预后。

参考文献：

1. Atri A. The Alzheimer's Disease Clinical Spectrum: Diagnosis and Management. Med Clin North Am. 2019 Mar;103(2):263-293.

2. Gao F, Lv X, Dai L, et al. A combination model of AD biomarkers revealed by machine learning precisely predicts Alzheimer's dementia: China Aging and Neurodegenerative Initiative (CANDI) study. Alzheimers Dement. 2022 Jun 6. 

3. Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and man- agement of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study. Lancet Public Health. 2020;5(12):e661-e671

4. Tosto G, Monsell SE, Hawes SE, et al. Pattern of extrapyramidal signs in Alzheimer's disease. J Neurol. 2015 Nov;262(11):2548-56. 

5. Myung W, Park JH, Woo SY, et al. Extrapyramidal Signs and Risk of Progression from Mild Cognitive Impairment to Dementia: A Clinical Research Center for Dementia of South Korea Study. Psychiatry Investig. 2017 Nov;14(6):754-761.

6. Kociolek AJ, Fernandez KK, Jin Z, Cosentino S, Zhu CW, Gu Y, Stern Y. Extrapyramidal signs and Alzheimer's disease prognosis in a multiethnic, community-based sample of demented elders. Alzheimers Dement. 2021 Sep;17(9):1465-1473.