述评人：贾建军 教授

• 解放军总医院国家老年疾病临床医学研究中心副主任，全军老年医学研究所所长，主任医师，教授，博士生导师

• 中国老年医学学会常委、认知障碍专业委员会主任委员，中华医学会老年医学分会神经病学组副组长，北京医学会神经病学分会痴呆及认知障碍学组副组长

• The scientific world journal副主编、Alzheimer disease and dementia中文版编委、JNNP中文版编委 、《中华老年心脑血管病杂志》副主编 、《中华老年医学杂志》编委 、《中华神经科杂志》编委

阿尔茨海默病（Alzheimer Disease, AD）是最常见的痴呆类型，是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致日常生活、社会交往和工作能力明显减退的症候群，疾病进展到中晚期的患者身心健康受到严重威胁，生活质量明显下降，给家庭社会带来沉重的负担。其特征性病理改变为老年斑形成和神经原纤维缠结，分别为淀粉样蛋白-β（Aβ）和高度磷酸化tau蛋白（p-tau）所组成。慢性神经炎症作为一种非特异性的病理变化是AD的发病机制中的一个重要环节，尤其是小胶质细胞活化和炎性细胞因子增加[1]。近几年研究发现，中枢神经系统（CNS）和胃肠道之间通过脑-肠-菌群轴不断进行双向联系[2]，CNS可影响肠道功能与菌群，而菌群失调与肠道炎症也可诱发CNS产生AD样改变。CNS和肠道内的变化究竟如何互相作用，仍有待于进一步深入研究，也必将影响到相关药物的研发。

为探究迷走神经的胆碱能抗炎功能障碍是否为导致AD肠道菌群失调的潜在途径，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科学者陈生弟、汤荟冬及团队完成了一项动物实验研究，成果于2022年9月发表在Journal of Neuroinflammation。实验方法：将同品系小鼠同质化处理后随机分为3组，分别为对照组、侧脑室注射磷酸缓冲液组和侧脑室注射Aβ组，分别在注射前、注射后第2周及第4周采集粪便样本检测肠道菌群变化，并在第4周检测小鼠认知功能与肠道功能，后进行病理取材，进一步检测脑与肠道结构变化。实验结果显示：侧脑室注射Aβ的小鼠出现AD样认知功能受损和海马神经元减少，肠道菌群多样性显著改变并诱发结肠结构与功能变化；进一步检测发现，前脑和海马神经元M1型乙酰胆碱受体、突触后致密区95（PSD95）蛋白和肠道胆碱乙酰转移酶及相关连接蛋白表达水平显著下降，而CNS小胶质细胞增殖与活化显著增加，神经元计数显著减少；同时侧脑室注射Aβ可分别在脑与肠道加速内源性淀粉样蛋白生成途径，提示通过抑制胆碱能抗炎途径，脑内Aβ沉积可诱发肠道菌群失调，改变肠道结构，并发生AD样病理变化。该研究结果进一步支持将迷走神经及胆碱能神经递质传递通路作为AD治疗靶点的策略。   

为了更清晰地了解肠道菌群变化与AD患者异常蛋白表达水平的关联，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心学者Barbara J. H. Verhaar等，对AD患者肠道菌群特征进行了一项横断面分析，研究成果于2022年1月发表在Frontiers in Immunology杂志上。该研究自阿姆斯特丹痴呆症队列中纳入170例患者，包括33例AD、21例轻度认知障碍（MCI）和116例主观认知功能减退（SCD）患者，对入组病例完成脑MRI影像扫描和简易精神状况检查评分（MMSE），并分别采集脑脊液和粪便样本进行检查，基于肠道菌群组成构建数据集，利用机器学习（ML）技术对脑脊液生物标志物进行二分法预测和排序。结果表明：3组被试者脑脊液Aβ蛋白和p-tau蛋白差异显著，而肠道菌群差异较小，但ML进一步分析发现可产生短链脂肪酸（SCFA）的厚壁菌门丰度降低，尤其是肠道毛螺菌科丰度降低与脑脊液病理性蛋白关联显著，并首次发现柔嫩梭菌丰度升高与Aβ蛋白阳性状态相关。该研究提示，合适的ML算法可以快速高效地分析大规模数据集，同时确保模型的稳定性和可操性，有望将AD研究推进到更精细化的行列。

美国新墨西哥大学阿尔茨海默病研究中心学者Rawan Tarawneh和俄亥俄州立大学医学院Elena Penhos合作完成了1项有关肠道菌群和AD发病机制的文献综述Meta分析，于2022年10月发表在Neuroscience & Biobehavioral Reviews。该论述总结了肠道菌群促进AD发病的各种可能机制和途径，涵盖了衰老和环境因素的影响，并讨论了肠道调节的潜在策略。从中我们可以清晰地了解到临床研究和动物实验比较存在的很多不足，包括前瞻性纵向研究少且规模小，队列表征和菌群分析的方法没有标准化，尤其缺乏伴随衰老出现的菌群变化和相关疾病发病与进展的直接证据，限制了动物实验成果向临床转化。综合已有的临床研究，肠道菌群失调对AD的作用既受到客观因素的影响（包括年龄，性别和遗传学），也受到可变因素的影响（包括饮食，运动，环境压力和睡眠障碍），进而影响肠-脑轴的功能。对多种影响因素的控制不仅给临床研究设计带来挑战，还可能是未来对相关机制开展动物实验的重要内容。该论述结合动物实验和临床研究，全景式详细对比了各自探索方向的进展，并以互相借鉴的方式对未来研究提出很多参考意见。

预测到本世纪中叶全球AD患者将达到1.5亿，其中大部分来自发展中国家[3]，这对相关治疗药物的研发提出了迫切要求。来自美国内华达大学拉斯维加斯分校（UNLV）综合健康科学学院脑健康系学者Jeffrey Cummings等，系统梳理了目前AD相关的在研药物，该综述于2022年5月发表于Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions (TRCI)。作者使用人工智能（AI）和ML的方法全面检索了clinicaltrials.gov网站，并对查询结果进行综合分析，发现AD目前172项临床试验涵盖了143种在研药物，疾病修饰治疗（DMT）占试验药物总数的83.2%。在研药物包括不同的治疗靶点，几乎涵盖阿尔茨海默病研究本体论（CADRO）所有类别，除经典的Aβ和tau蛋白外，当前研发的单克隆抗体治疗靶点还包括针对TREM2、CD38、semaphorin 4D及galactin 3的抗体。分析结果还提示，tau蛋白水平可能对Aβ斑块形成具有高度预测性，可用于识别相关受试者，有望简化和加速AD试验步骤；采用综合量表和神经心理测评等新的临床结局指标，可提高疗效判断的敏感度。此外，63%的3期和46%的2期临床试验在北美以外地区举行，表明AD药物开发已具有全球特征。该综述的梳理与分析提示，AD治疗药物的研发并没有受到新冠病毒全球大流行的严重影响，依然保持了增长的态势，表明世界范围内对AD药物研发的重视与期待，全方位的研发现状和可喜的进展，有望加速为AD患者提供更好更新的疗法。

炎症或免疫反应与肠道菌群紊乱之间存在复杂的双向联系，也成为AD研究的重要靶点。Jeffrey Cummings等的论述指出：在所有在研药物中，以调节炎症或免疫反应为目标的药物占DMT类药物19%以上，排名高居第一[4]，从现实层面佐证了肠脑轴备受重视。因此，对肠道菌群及相关炎症开展深入研究，仍是未来持续探索AD的重要方向。

参考文献：

[1] Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2015 Apr;14(4):388-405.

[2] Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The microbiota-gut-brain axis. Physiol Rev. 2019;99:1877–2013.

[3] Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397:1577‐1590.

[4] Cummings J, Lee G, Nahed P, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022. Alzheimers Dement (N Y). 2022 May 4;8(1):e12295.