Psychosis in Alzheimer disease —mechanisms, genetics and therapeutic opportunities 

阿尔茨海默病中的精神病——机制、遗传学和治疗机会

摘要译文

精神病是阿尔茨海默病患者常见的一种令人痛苦的症状，且目前可用的安全有效的治疗方法很少。不过，新的症状评估和治疗方法已开始逐步推动该领域向前发展。将老年人出现精神病症状（即使发生于痴呆之前）纳入流行病学和神经生物学框架内及诊断和研究标准内，例如国际老年精神病学学会神经认知障碍中的精神病标准，阿尔茨海默病协会国际阿尔茨海默病研究与治疗促进学会（ISTAART）神经退行性疾病中的精神病研究标准，以及ISTAART轻度行为障碍标准，这提供了新的疾病分类观点。我们在此重点介绍基因组学、神经影像学和神经生物学的最新发现，这些发现为新药开发和老药新用的方法提供重要信息。讨论了目前的药物和非药物治疗选择，重点关注安全性和精准医学。我们还探讨了匹莫范色林的试验数据（这是一种在痴呆患者精神症治疗中显示了良好前景的新药），讨论了可能有用但需要进一步探讨的现有药物，例如，艾司西酞普兰、锂盐、胆碱酯酶抑制剂和维生素D。虽然痴呆患者的精神病评估和管理仍很困难，但新的机会给该领域提供了方向和希望。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41582-021-00597-3.pdf

Ismail Z, Creese B, Aarsland D,et al. Nat Rev Neurol. 2022 Mar;18(3):131-144. 

解读人：李旭东   教授

首都医科大学附属北京天坛医院认知障碍科主任医师、教授。

中国微循环学会神经变性病专业委员会阿尔茨海默病生物标记物学组副主任委员、神经分子影像学组常委、额颞叶痴呆及相关疾病学组委员，中国老年医学学会认知障碍分会委员、神经心理量表评估学术工作委员会委员，中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会委员。

文献解读

2022年，英国伦敦国王学院老年精神科的Ballard教授等在国际著名杂志nature reviews of neurology发表了题为“Psychosis in Alzheimer disease-mechanisms, genetics and therapeutic opportunities”（阿尔茨海默病中的精神病——机制、遗传学和治疗机会）的综述。该综述从精神病与认知衰退、诊断、机制、治疗与处理、轻度行为障碍等角度，全面阐述了阿尔茨海默病（AD）和其他痴呆中精神病的特征、与疾病分期和程度的关系以及与机制相关的新的治疗手段。

神经精神症状（NPS）也叫做痴呆的精神行为症状（BPSD），在痴呆患者中非常常见，患病率高达97%。其中，与临床关系最密切的NPS的精神病样症状主要包括幻觉和妄想。精神病样症状与住院、认知和功能障碍、认知加速衰退、死亡率以及护理者的苦恼密切相关。研究显示41%的AD患者具有精神病样症状，其中23%仅有妄想，5%仅有幻觉，而13%同时存在妄想和幻觉。

记忆诊断很可能AD的患者中，妄想与高龄、抑郁、激越有关，而幻觉与更严重的痴呆和更长的病程有关。NACC的研究提示与妄想相比，幻觉意味着更明显的认知和功能缺陷。在非AD的痴呆中，精神病样症状最常出现在路易体痴呆（DLB）（75%），其次帕金森病（PD）痴呆（50%），血管性痴呆（15%）、额颞叶痴呆（10%）。精神病样症状在DLB和PD中发生频率更高、更持续、更明显。故而，在一项对NACC数据库中961例经神经病理学证实为AD的病例的研究发现：伴发精神病样症状的AD有5倍的误诊为DLB的风险。

妄想包括被盗、不忠、遗弃、坚信死去的人仍然活着、广泛的怀疑、包括被爱、宗教狂热等系统性妄想。根据信息是否编码到记忆中可以鉴别妄想和健忘或虚构。与妄想相比，幻觉更加短暂、碎片化，可以表现为任何感觉模式，视觉和听觉幻觉最常见。2000年Jeste和Finkel发布的AD精神病的诊断原则广为人知；其更强调症状性方法，而非综合征性。而IPA的重度和轻度神经认知障碍的精神病的诊断原则包括了轻度认知障碍（MCI）和其他痴呆的病因；其对痴呆的精神病的理解更倾向于综合征。1.3-2.6%MCI患者存在幻觉，3.1-10.5%存在妄想。精神病常常合并激越。2015年IPA重新定义了认知障碍中的激越，包括言语激越、躯体激越和过度运动。情感症状也常常合并精神病样症状。多数研究提示精神病样症状的存在增加痴呆的风险。如果认知正常的老人出现精神病样症状，则归于妄想性障碍、晚发精神分裂症或者非常晚发的精神分裂症样精神病（VLOSP）。瑞典研究显示VLOSP患者的痴呆风险增加，而且诊断VLOSP后第一年风险最高。因此晚年的精神病可能代表了神经变性病的非认知症状。

近年来AD的精神病的基因组学取得很大进展。2021年发表的AD的国际全基因组关联研究（GWAS）利用单核苷酸多态性（SNP），发现AD中的精神病的遗传度为18-31%，风险位点在ENP6和SUMF1。AD的精神病与APOEε4仅有轻度关联。非AD型痴呆的基因组研究很少。在PD中，葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因突变与精神症状和其进展为痴呆相关。而DLB的GBA突变携带者幻觉的频率增加。

神经影像研究显示妄想与额颞叶萎缩和新皮层代谢减低有关，而有些研究提示海马和海马旁回萎缩与之有关。海马旁回萎缩与误认妄想有关。ADNI研究提示顶叶缘上回的皮层变薄是幻觉的危险因素。纵向研究显示妄想出现之前小脑和顶叶灰质萎缩加速，强调了后部皮质萎缩与额叶回路和默认模式网络(DMN)之间可能存在联系。进一步的研究发现，AD患者的妄想与DMN的连接减弱有关。另有两项研究发现NPI评分与DMN没有关联。早期SPECT和PET研究显示右侧额叶代谢减低和灌注减低与妄想有关。少数研究提示灌注改变位于后部脑区或海马。新的PET研究显示妄想、幻觉与右侧眶额回代谢减低有关；而SPECT研究显示妄想与右侧半球（颞下回、海马旁回、岛叶后部和杏仁核）、双侧颞极有关。还有研究显示伴有精神病的AD患者纹状体多巴胺D2/3受体数量增加。

尸检研究显示AD的精神病样症状与神经元纤维缠结和tau过度磷酸化增加有关，尤其是女性。新皮层突触破坏抑制了长时程增强，诱发了树突棘缺失，也是可能的参与机制。涉及可溶性淀粉样蛋白-β、鸟苷酸交换因子kalirin、锌转运体3等。DLB患者精神病样症状患病率高提示路易体可能参与AD中的精神病，但是并非所有患者都合并路易体。血管的病理和队列研究显示脑白质病也与AD中的精神病有关。尸检和PET研究显示伴有精神病的AD患者中，伏隔核多巴胺D3受体密度增加而杏仁核多巴胺传递减少。这也提示氨磺必利或维生素D可能有效。伴有精神病样症状的AD和DLB患者中5羟色胺的传递也受到破坏，提示匹莫范色林可用于治疗AD中的精神病。而胆碱能系统一直是AD中精神病样症状的治疗靶点。

治疗和管理方面：

首先是非药物方法。尽管有BPSD的非药物处理的证据，但是针对精神病特异性干预证据很少。非药物方法常常在用药之前使用或者和药物同时使用。处理痴呆行为改变的首要原则是DICE的方法（描述细节、调查原因、建立计划和评估）。目前，仅有一项针对台湾地区男性痴呆患者的研究证实了非药物治疗可以改善幻觉、妄想和激越NPI评分。临床实践中，非药物方法最好辅助于药物治疗。此外，服用药物之前，需要确定精神病样症状是否真正令人困恼。

至于药物干预，抗精神病药是治疗AD及相关痴呆的精神病的主流。它以大量不良反应和致死风险为代价，取得了轻度的疗效。荟萃分析提示阿立哌唑和利培酮证据最多，而喹硫平和奥氮平证据较少。网络荟萃分析显示针对BPSD，阿立哌唑是最有效和安全的非典型抗精神病药，而奥氮平获益最少。药物学研究在探索取得有效性和安全性平衡的剂量。基于年龄和MMSE评分调整剂量确保更加安全和个体化。在美国，没有药物注册用于痴呆的精神病和激越；而欧洲，仅有利培酮。因此必须意识到抗精神病药的不良反应和安全问题。风险包括心血管事件、锥体外系症状、跌倒和死亡。传统抗精神病药风险似乎比非典型抗精神病药更高。

匹莫范色林是高度选择性5-HT2A的反向激动剂，FDA已经批准治疗PD精神病。目前正在探索其对AD中精神病的疗效。II期临床试验显示了中度疗效（NPI的精神病评分减低）。III期复发预防研究显示治疗组精神病复发率减低2.8倍。匹莫范色林存在QTc延长、意识模糊、水肿、跌倒、步态不稳等安全性问题，而没有帕金森综合征、精神病或卒中风险。西酞普兰可以减少激越、幻觉和妄想。而艾司西酞普兰的试验正在进行。锂治疗AD患者激越的试验未能取得成功；而探索性分析提示锂可以减少妄想。胆碱酯酶抑制剂用于治疗AD的认知症状，但是对于AD中的精神病尚不明确。有研究认为AD患者使用胆碱酯酶抑制剂可以减少启动精神病药的风险。维生素D的作用也在探索之中。

MBI特征是晚发性持续NPS。ISTAART提出了轻度行为障碍（MBI）的诊断标准和评分量表。行为和性格改变可以出现痴呆前认知谱系的任何时点，从认知正常、主观认知障碍（SCD）到MCI。在认知正常或SCD患者中，患病率为6-11%；在MCI中，患病率14-26%。MBI与认知衰退、伴发MCI和痴呆有关，也与生物标志物相关。精神病样症状是5个MBI领域之一；MBI精神病在社区中患病率为3-6%，在认知门诊的SCD中为5.4%，MCI中为17.2%。一项研究显示MBI所有领域均与认知衰退有关，而精神病影响最大，但局限于男性。

近些年，关于痴呆精神病和其他NPS取得了一些里程碑式进展：识别抗精神药的风险；更加关注非药物干预；探索已知药物的优化策略；开发匹莫范色林临床试验；发布新的定义和诊断标准。本文总结了近来AD中的精神病的诊断、治疗以及机制方面的进展。进一步的研究应提供更加精细化、针对性的处理方法。

(图据Nature Reviews Neurology)

图1. 阿尔茨海默病中的精神病的神经影像发现。尽管特殊精神病领域存在一些联系，神经影像的发现却是不同的。妄想与左侧额叶萎缩有关，而误认妄想与海马萎缩有关。妄想与默认网络的破坏、顶叶和小脑萎缩有关，但是默认网络信号与复合精神病评分无关。幻觉与顶叶缘上回萎缩有关。

(图据Nature Reviews Neurology)

图2. AD中的精神病：概念模型。精神病可出现于老人的全部认知链。在诊断综合征性精神病之前，不仅需要考虑医疗和环境的影响，还要考虑并发的激越和情感综合征，后者可能是更主要的，并且需要不同的评估和治疗措施。妄想和幻觉常常伴发，但是他们有不同的特征和自然史。而且，迫害和误认妄想可能病因不同，后者与更明显的海马萎缩有关。遗传学标志物包括了与AD、精神病和其他神经精神疾病相关基因。影像和生物标志物的联系包含了默认网络失调、皮层萎缩、胆碱能机制、tau过度磷酸化和白质病变。