Identifying health conditions associated with Alzheimer’s disease up to 15 years before diagnosis: an agnostic study of French and British health records

识别阿尔茨海默病确诊前15年内与其相关的健康事件：一项基于法国和英国健康记录数据的不确定性研究

摘要译文

背景：识别阿尔茨海默病可改善的危险因素对于这种疾病的早期预防和新干预手段的靶向作用至关重要。我们的目的是评估首次确诊阿尔茨海默病前15年内在初级医疗保健系统确诊的健康事件与阿尔茨海默病发病风险之间的相关性。

方法：这项法国和英国健康记录的不确定性研究中，从THIN数据库提取了英国20214例和法国19458例阿尔茨海默病患者的数据。我们纳入了英国从1996年1月1日到2020年3月31日期间记录的数据，以及法国从1998年1月4日到2019年2月20日期间记录的数据。对于每一个阿尔茨海默病病例，在末次就诊时都随机分配一个根据性别和年龄配对的对照个体。采用条件logistic回归的统计学方法来解释病例与对照的配对，对从健康记录中提取到123个《国际疾病分类》（第10版）中的不同诊断与阿尔茨海默病之间的相关性进行不确定性检验。我们将阿尔茨海默病确诊前的时期划分为3个阶段，以便将危险因素与早期症状、并发症区分开。

结果：估算了阿尔茨海默病与各种健康事件之间相关性的未校正比值比（ORs）和95% 置信区间，并对P值进行了多重比较的校正。英国和法国的研究中，在阿尔茨海默病确诊前2到10年的时间窗内，10种健康事件与阿尔茨海默病风险升高有明显的正相关性，包括重度抑郁【英国OR：1.34,95%置信区间：（1.23，1.46）；法国 OR：1.73,（1.57，1.91)】、焦虑 【英国 OR：1.36,（1.25，1.47）；法国OR：1.50,（1.36，1.65)】、严重应激反应及适应障碍【英国 OR：1.40,（1.24，1.59）； 法国 OR：1.83,（1.55，2.15)】、听力丧失【英国 OR：1.19,（1.11，1.28）；法国 OR：1.51,（1.21–1.89)】、便秘【英国OR： 1.31,（1.22–1.41）；法国OR：1.59,（1.44，1.75)】、颈椎病【英国OR：1.26,（1.14，1.39）；法国 OR：1.62,（1.44，1.81)】、异常的体重下降 (英国OR：1.47,（1.33，1.63）；法国 OR：1.88,（1.56，2.26)】、萎靡不振和疲劳【英国OR：1.23,（1.14，1.32）; 法国 OR：1.59,（1.46，1.73)】、记忆丧失【英国OR：7.63,（6.65，8.76）；法国 OR：4.41,（3.07，6.34)】、晕厥和昏倒【英国OR：1.23,（1.10，1.37）； 法国 OR：1.57,（1.26，1.96）】。抑郁是最早出现的与阿尔茨海默病相关的并发症，至少在首次临床诊断9年前出现，其次是焦虑、便秘和异常的体重下降。

结论：来自这2个独立的初级医疗保健数据库的结果提供了新的证据，展示了在全科执业医师水平可观察到的与阿尔茨海默病相关的危险因素时序性和早期症状。这些结果可指导新的一级和二级预防方针的实施。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589750021002752

Nedelec T, Couvy-Duchesne B, Monnet Fet al,. Lancet Digit Health. 2022 Mar;4(3):e169-e178. 

解读人：李榕   副教授

第四军医大学西京医院老年病科副主任、副主任医师、副教授、硕士生导师

中国老年医学会慢病分会常委、中国老年医学会基础与转化医学分会常委、中华医学会老年医学分会青委、陕西省医师协会老年医学科医师分会常委、陕西省医师协会骨质疏松与骨矿盐医师分会常委

国家统计源期刊《心脏杂志》、《中国医药导报》编委

研究解读

2022年3月，巴黎大脑研究所的多学科团队在Lancet Digit Health 杂志发表了一篇名为“health conditions associated with Alzheimer’s disease up to 15 years before diagnosis: an agnostic study of French and British health records”（《识别阿尔茨海默病确诊前15年内与其相关的健康事件：一项基于法国和英国健康记录数据的不确定性研究》）的文章，发现与其他同龄患者相比，报告阿尔茨海默病的患者，在诊断前15年里会更频繁出现10种症状，在诊断前2年，还有另12种症状也更普遍。

全球疾病负担数据显示，2019年全球有5740万痴呆症患者，预计到2050年这一数字将达到1.5亿。阿尔茨海默病（AD）占全球痴呆症的比例为60%-70%，是21世纪的主要健康挑战之一。导致痴呆症（尤其是阿尔茨海默病）的神经退行性病变通常是渐进的，在患者发病前已经发展了数十年。考虑到目前针对阿尔茨海默病的疾病修饰疗法（disease-modifying treatment）有限，早预防、早治疗延缓疾病进展至关重要。

早在阿尔茨海默病明确出现之前，哪些表现可能是危险信号？为了确认这一点，该团队开展了一项大型研究，分析了近8万名患者的健康记录。这项研究旨在通过大量患者样本、聚焦基层医疗中发现的健康状况，从而详尽分析诊断前的潜在风险因素。研究团队从数据库中提取了近4万名阿尔茨海默病患者的匿名健康信息（英国20214名患者，1996年1月1日-2020年3月31日；法国19458名患者，1998年1月4日-2019年2月20日），这些患者都至少进行了两年随访。对于每个病例，还随机对照了一名性别、年龄相匹配且没有神经退行性疾病诊断史的人员信息。病例组和对照组每年的平均就诊次数相似。在此基础上，分析123种不同疾病诊断（基于ICD第10版目录）与阿尔茨海默病之间的关联。

研究团队针对确诊前的三个不同时期分别分析，以区分阿尔茨海默病的危险因素（诊断前10-15年）、早期症状（诊断前2-10年）和合并症状（诊断前2年）。结果显示，在进行统计学校正后，阿尔茨海默病患者在确诊前2-10年内，有10种症状在两个国家的患者中都与阿尔茨海默病显著相关，换言之，可能是早期症状。重度抑郁症：在英国患者中与AD诊断几率增加34%有关；在法国患者中，AD诊断几率增加73%。焦虑：AD诊断几率分别增加36%和50%。有严重应激反应且出现适应障碍：AD诊断几率分别增加40%和83%。听力损失：AD诊断几率分别增加19%和51%。便秘：AD诊断几率分别增加31%和59%。脊椎病：AD诊断几率分别增加26%和62%。体重异常减轻：AD诊断几率分别增加47%和88%。不适和疲劳：AD诊断几率分别增加23%和59%。记忆力减退：AD诊断几率分别增加6.6倍和3.4倍。晕厥和虚脱：AD诊断几率分别增加23%和57%。多变量分析后，5种症状仍然显著相关，包括焦虑、抑郁症、便秘、脊椎病和记忆力减退。在确诊前10-15年的时间窗内，则没有发现上述症状与阿尔茨海默病确诊显著有关。在确诊前0-2年的，共有21种症状与阿尔茨海默病确诊显著有关，可能是阿尔茨海默病的合并症状。包括上述除脊椎病外的9种症状，以及另外12种症状——甲状腺功能减退、睡眠障碍、脑血管疾病、低血压、腹股沟疝、背痛、其他泌尿系统疾病、尿失禁、夜尿、头晕和眩晕、前臂骨折、骨折。

接下来，研究团队在阿尔茨海默病组和对照组中，对比了阿尔茨海默病相关的多种健康问题发病率随时间的变化。结果发现，抑郁和焦虑是与阿尔茨海默病相关且平均最早出现的问题，至少在阿尔茨海默病临床诊断前9年就已经出现，其次是便秘和体重异常减轻，在诊断前约7年时普遍出现。

文章指出，这些结果提供了阿尔茨海默病相关的潜在风险因素和早期迹象的新证据，这些迹象在初级医疗环境中就可以被观察到，可以为阿尔茨海默病的一级预防和二级预防提供参考。如果要更好区分这些健康问题是阿尔茨海默病的危险因素、症状还是警告信号需要进一步研究以了解潜在的机制。目前，研究团队还在扩充数据库，基于欧洲神经退行性疾病研究项目，增加来自瑞典和澳大利亚的数据以进一步分析。此外，这一研究方法也有望拓展到帕金森病、多发性硬化等其他退行性疾病，来更好确定这些疾病的共同基础以及与每种疾病的特异性。

(图据The Lancet Digital Health)

图1. 在阿尔茨海默病诊断前2-10年与其相关的健康状况。仅显示在法国和英国队列研究中有显著性的危险因素，分别用橙色和蓝色的点表示。点的大小与受影响的人群数量呈比例。矫正多因素后，横杠对应95%可信区间。

(图据The Lancet Digital Health)

图2. 与随后诊断的阿尔茨海默病显著相关的共病发生率。红色曲线代表阿尔茨海默病患者，蓝色曲线代表对照。竖杠代表基于每组样本量的95%可信区间。

(图据The Lancet Digital Health)

图3. 在阿尔茨海默病队列研究中，随时间变化与其显著相关疾病的发病率的变化。发病率为每1000人年病例数。