Development of apathy, anxiety, and depression in cognitively unimpaired older adults: effects of Alzheimer’s disease pathology and cognitive decline

阿尔茨海默病病理和认知减退对无认知损害的老年人淡漠、焦虑和抑郁症状发展的影响

摘要译文

背景：阿尔茨海默病（AD）病理和认知缺陷对纵向神经精神症状的发生发展的影响尚不明确，特别是疾病的早期阶段。

方法：对纳入瑞典BioFINDER前瞻性研究的无认知损害的老年人（n=356）进行研究。神经精神评估包括淡漠评价量表和医院焦虑抑郁量表，两年评估一次（同时进行总体认知测试），持续8年。检测基线水平脑脊液或血浆生物标志物。通过磁共振成像量化脑白质病变。采用线性混合效应模型检验基线AD生物标志物（β-淀粉样蛋白、tau蛋白和神经变性）和白质病变与纵向随访的神经精神症状（淡漠、焦虑和抑郁症状）之间的相关性，以及认知改变与神经精神症状变化之间的相关性。最后，探讨认知改变是否介导各种脑部病理变化对神经精神症状的影响。

结果：基线β-淀粉样蛋白病理与纵向随访的淡漠（β=-0.284，p=0.005）和焦虑（β=-0.060，p=0.011）症状严重水平升高相关。随时间推移出现的较快速的认知减退与淡漠程度升高有关。基线β-淀粉样蛋白病理对纵向淡漠的影响部分通过认知功能介导（介导比例23%）。

结论：β-淀粉样蛋白病理可促使非常早期的AD出现淡漠和焦虑症状，但很大程度上与认知改变无关。β-淀粉样蛋白对淡漠的影响仅部分通过认知减退介导。总的来说，这些发现强调了某些神经精神症状是AD的早期临床表现。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2022.01.012

Johansson M, Stomrud E, Johansson PM,et al.Biol Psychiatry. 2022 Jan 31:S0006-3223(22)00053-1.

解读人：潘晓东   教授

福建医科大学附属协和医院神经内科主任医师、教授、博士生导师。福建省老年医学研究所副所长。

福建省康复医学会认知障碍疾病康复专业委员会主任委员、福建省免疫学会免疫与转化医学专业委员会副主任委员、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组秘书、中国神经科学学会神经变性分会委员、中华医学会神经病学分会神经心理学和行为神经病学组委员、中国老年医学学会认知障碍分会常务委员、中华医学会神经病学分会青年委员。

文献解读

2022年1月，隆德大学临床科学系的Maurits Johansson博士在著名期刊Biological Psychiatry（《生物精神病学》）上发表了题为“Development of apathy, anxiety, and depression in cognitively unimpaired older adults: effects of Alzheimer’s disease pathology and cognitive decline”（《 阿尔茨海默病病理和认知减退对无认知损害的老年人淡漠、焦虑和抑郁症状进展的影响》）的研究，研究分析了阿尔茨海默病（AD）病理、白质病变(WML)和认知障碍生物标志物如何潜在影响认知功能未受损(CU)老年人的淡漠、焦虑和抑郁症状的发展，并测试了认知变化是否介导AD病理对NPS纵向发展的影响。

AD的主要病理特征包括脑淀粉样蛋白-β (Aβ)斑块、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。AD临床表现包括认知功能障碍和神经精神症状如淡漠、抑郁和焦虑(NPS)。尽管根据美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会的AD标准没有强调NPS，但众所周知，NPS发生频率和严重程度随认知功能的减退而逐渐上升，提示NPS和认知缺陷可以并行发展，NPS可能视为早期表现。横断面研究早期疾病阶段的AD证实了AD病理与NPS之间存在关联。NPS是将来认知能力下降和AD临床前痴呆的预测因子。同时，轻度行为障碍这一新概念强调了NPS可以发生在神经变性疾病的轻度认知障碍(MCI)之前、与之同时或是之后。然而，只有极少数研究测试了神经病理改变和认知对NPS发展的影响。AD的病理、认知和NPS之间确切的时间和因果关系尚不清楚。该研究探讨了AD的病理、WML和认知障碍的生物标志物如何潜在影响认知功能未受损(CU)老年人的NPS症状的发展，测试了认知变化是否介导大脑病理对纵向NPS的影响。结果发现，早期的Aβ病理可能是CU老年人淡漠和焦虑发生和进展背后的重要驱动因素。随时间推移，Aβ对淡漠和焦虑的轨迹产生了微弱或适度的影响，但与认知无关。纵向研究发现焦虑和认知能力下降仅在趋势水平上相关，认知变化仅部分介导Aβ对淡漠的影响。因此Aβ病理可能直接影响淡漠，且在一定程度上独立于认知功能变化。

AD病理对于纵向神经精神症状的影响

该研究测试了随时间推移，基线病理学和纵向NPS症状之间的关联（表1），生物学标志物主要包括Aβ、tau、神经变性以及WML，NPS主要包括淡漠、焦虑以及抑郁。脑脊液Aβ42/40较低或血浆磷酸化tau高的受试者，其纵向AES-I评分增加越多；脑脊液Aβ42/40较低；或是脑脊液NfL更高的受试者，其纵向HADS-A评分也更高；WML体积大，其AES-S纵向评分更高。多重校正后，仅CSF Aβ42/40随时间推移对AES-I和HADS-A的影响仍然显著。表1显示Aβ阴性与Aβ阳性的NPS关联研究，表明病理改变程度最高的患者NPS评分增长最快。

Aβ与纵向NPS之间的联系：

早期的Aβ病理出现可能是CU老年人淡漠和焦虑的重要驱动因素。Aβ阳性的受试者得分增加，表明Aβ病理表现在某种程度上可能与受试者随后的淡漠发展相关。同时研究显示Aβ病理表现随时间变化与自评焦虑量表得分的发展存在一定联系，而其与抑郁评分之间的联系尚未发现。

认知和认知每年的改变对纵向神经精神症状变化的影响

该实验测试了基线认知或认知每年的改变随时间变化与纵向NPS评分之间的相关性(表2)。结果显示样本中认知状态越差，NPS发生的频率和严重程度越高。该研究发现，纵向认知测试表现对纵向淡漠有很强的效应。有趣的是，淡漠和认知每年的改变之间的联系比病理之间的联系更强。因此，那些因病理出现临床症状的患者会同时表现认知缺陷和NPS。进一步研究表明，焦虑的上升轨迹与改良版临床前阿尔茨海默病认知复合量表5（mPACC5）每年的改变有关。与淡漠相比，纵向焦虑似乎与认知能力下降的关系更小(表2)。

认知减退是否介导了AD病理和NPS之间的相关性

该研究测试了神经病理和纵向NPS之间的关联是否通过每年认知功能的改变来介导。基线CSF Aβ42/40与时间纵向AES-I相互作用的相关部分由mPACC5每年的改变介导，介导率为23%(图1A)。在控制mPACC5每年的改变后，CSF Aβ42/40随时间推移对纵向AES-I的影响仍然显著，表明了Aβ的直接作用以及其且独立于认知功能变化。使用MMSE也得到了类似结果(图1B)。

该研究为我们阐释了纵向NPS与AD相关病理、WML和认知之间的关系，探究了神经病理学和认知对NPS发展的影响，有助于临床早期识别和发现AD的非认知症状，对于AD的诊断和治疗靶点具有重要意义。

(图据Biological & Psychiatry)

图1. 认知评估以mPACC5作为神经病理学和纵向神经精神症状之间关系的统计中介。起始认知未受损参与者的神经病理学、认知和纵向神经精神症状之间关系的中介分析。仅使用初步分析中显示纵向神经精神症状、基线神经病理学（Aβ42/ 40）和认知斜率（mPACC5和MMSE）之间存在显著AES-I相关性的回归模型。使用线性混合效应模型获得了基线CSF Aβ42/ 40对AES-I进展的直接影响（c）。用mPACC5（A）或MMSE（B）测量的认知斜率的中介效应被指定为c–c’。基线CSF Aβ42/ 40对纵向AES-I的剩余影响被指定为c0。基线CSF Aβ42/ 40对中介mPACC5或MMSE的直接影响被指定为a，并通过线性回归模型获得。中介mPACC5/MMSE对AES-I进展的直接影响被指定为b。模型根据年龄、性别和教育程度进行校正。所有固定和随机效应以及协变量均以零为中心。线性混合效应模型包括随机斜率和截距。中介效应的置信区间（CI）是通过1000次迭代的Bootstrapping算法获得。

mPACC5：改良版临床前阿尔茨海默病认知复合量表5，Aβ：β-淀粉样蛋白，MMSE：简易精神状态检查量表，AES-I：淡漠评估量表-信息员评定版，CSF：脑脊液。

(图据Biological & Psychiatry)

表1. 随时间推移，基线病理学对神经精神症状影响的线性混合效应模型。由线性混合效应模型获得的估计边界均值和均值95%置信区间图（经过多重比较调整后）显示了随时间推移，病理学对纵向神经精神症状的显著影响。将纵向测量的信息员评定版淡漠（图A）（274名参与者）和自评焦虑（图B）（321名参与者）作为因变量输入。时间与Aβ42/ 40比值之间的相互作用被输入为以零为中心的固定效应。模型根据年龄、性别和教育程度进行了校正，包括随机斜率和截距。参与者以混合模型获得的脑脊液（CSF）Aβ 42/ 40=0.066为切点进行分组。

Aβ：β-淀粉样蛋白，AES-I：淡漠评估量表-信息员评定版，HADS-A：医院焦虑抑郁量表-焦虑。

(图据Biological & Psychiatry)

表2.纵向认知对纵向神经精神测量影响的线性混合效应模型。通过估计边界均值和均值的95%置信区间图（多重比较调整后）显示纵向认知对纵向神经精神症状的显著影响。在线性混合效应模型中，纵向神经精神症状测量的淡漠（由纵向mPACC5测量的纵向AES-S【n=333】，由纵向mPACC5测量的纵向AES-I【n=300】。时间和mPACC5斜率（每年变化）之间的相互作用在单独的模型中输入为固定效应。参与者根据固定效应变量（T1、T2、T3[数字越高，认知缺陷越大]）的三分位数进行分组。所有模型都根据年龄、性别和教育程度进行了校正，并包括随机斜率和截距。

mPACC5：改良版临床前阿尔茨海默病认知复合量表5，AES-S：淡漠评估量表-自评版，AES-I：淡漠评估量表-信息员评定版。

 (表据Biological & Psychiatry）

表3 基线病理学标志物随时间推移与纵向神经精神症状之间的关联

用于研究CU参与者随时间推移神经病理学标志物对NPS进展影响的线性混合效应模型（表3）。在单独的模型中，将淡漠、焦虑和抑郁症状的纵向NPS测量作为因变量输入。基线时测量的标志物被逐一输入为与时间相互作用的固定效应（标志物x时间）。固定效应以零为中心。所有模型都根据年龄、性别和教育程度进行了校正，并包括随机斜率和截距。显著性阈值设置为p<0.050。对每个因变量分段进行Bonferroni校正。

总体而言，35名参与者缺乏Aβ42/ 40和NfL的CSF数据，36名参与者缺乏血浆P-tau217数据，11名参与者缺乏WML体积数据。

Aβ：β-淀粉样蛋白，AES-I：淡漠评估量表-信息员评定版，AES-S：淡漠评估量表-自评版，CSF：脑脊液，CU：认知功能未受损，HADS-A：医院焦虑抑郁量表-焦虑，HADS-D：医院焦虑抑郁量表-抑郁，MMSE：简易精神状态检查量表，mPACC5：改良版临床前阿尔茨海默病认知复合量表，mR2：边界R2，NfL：神经丝轻链，NPSs：神经精神症状，p-adj：经多重比较校正的p值，P-tau：磷酸化tau，WML：白质病变。

 (表据Biological & Psychiatry)

表4. 认知随时间推移与纵向神经精神症状之间的关联。

用于研究CU参与者随时间推移认知对NPS进展影响的线性混合效应模型（表4）。在不同的模型中，将淡漠、焦虑和抑郁症状的纵向NPS测量作为因变量输入。基线时测量的认知值，包括认知斜率，被逐一输入为与时间相互作用的固定效应（认知x时间）。固定效应以零为中心。MMSE和mPACC5得分的个人年变化（斜率）使用个人线性回归模型生成，其中纵向MMSE和mPACC5由时间预测。所有模型都根据年龄、性别和教育程度进行了校正，并包括随机斜率和截距。显著性阈值设置为p<0.050。对每个因变量分段进行Bonferroni校正。

AES-I：淡漠评估量表-信息员评定版，AES-S：淡漠评估量表-自评版，CU：认知功能未受损，HADS-A：医院焦虑抑郁量表-焦虑，HADS-D：医院焦虑抑郁量表-抑郁，MMSE：简易精神状态检查量表，mPACC5：改良版临床前阿尔茨海默病认知复合量表5，mR2：边界R2，NPSs：神经精神症状，p-adj：经多重比较校正的p值，P-tau：磷酸化tau。