马建华   教授

l  新疆医科大学第一附属医院神经内科主任，教授，硕士生导师，神经病学教研室主任

l  新疆神经病学专业委员会副主任委员，新疆神经内科专业质控中心主任，新疆卒中学会副会长，中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会委员，中华医学会神经病学分会青委会委员，中国卒中学会理事会理事，中国医师协会神经内科分会委员，中国卒中学会遗传学分会委员，中国微循环神经变性病专业委员会常委

胃肠道既是接触病原体的主要部位，也是多数药物的主要吸收部位。现已知脑-肠轴可通过脑-肠轴解剖学途径、神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴途径、肠道免疫系统、肠道微生物代谢系统等多条途径双向沟通[1]。其中，肠道菌群可通过血脑屏障影响脑功能，即在菌群影响下从外周释放的细菌及其代谢产物，或细胞因子和其他免疫活性物质可穿过血脑屏障并改变血脑屏障的完整性，或诱导屏障细胞释放神经免疫物质，最终作用于中枢神经系统[2]。许多神经精神疾病，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化症(MS)的发病机制仍不明确，近年来，微生物-肠道-大脑轴在包括PD、AD、MS等疾病中的作用机制已成为研究的热点，最近发表的几项研究讨论了微生物-肠道-大脑轴在这些疾病中的作用。

2021年1月来自浙江大学医学院附属第一医院王保红教授在Nutrients杂志发表的“Altered Gut Microbial Metabolites in Amnestic Mild Cognitive Impairment and Alzheimer’s Disease: Signals in Host–Microbe Interplay”(《遗忘型轻度认知障碍和阿尔茨海默病中肠道微生物代谢物的改变：宿主-微生物相互作用中的信号》)一文中重点关注了在遗忘型轻度认知障碍(aMCI)和AD患者中肠道微生物群代谢产物的特征[3]。该研究对受试者粪便进行色氨酸、短链脂肪酸(SCFAs)靶向分析发现，色氨酸代谢物、SCFAs在AD中发生显著改变，即色氨酸代谢紊乱于aMCI出现，而从aMCI到AD，SCFAs逐渐减少，最终色氨酸的代谢物吲哚-3-丙酮酸被确定为鉴别和预测AD的标志物，五种SCFAs被确定为AD发病前和进展期的标志物。这项观察性研究未能证明微生物代谢物在AD发展中的因果作用，但为肠道微生物群代谢与AD发生发展的相关性再添新证，并为AD预防中的微生物群或饮食干预指出了新方向。

既往多项研究已经证实肠道菌群的改变是PD的发病机制之一。2021年3月，来自马来亚大学医学院Ai Huey Tan和马来西亚莫纳什大学Chun Wie Chong在Annals of Neurology杂志发表题为“Gut Microbial Ecosystem in Parkinson Disease: New Clinicobiological Insights from Multi-Omics ”(《帕金森病的肠道微生物生态系统：来自多组学的临床生物学新见解》)一文[4]。该研究团队利用多组学分析及多变量模型，发现PD患者的粪便微生物组和基于核磁共振光谱的代谢组成分有显著差异，如具有神经保护作用的生物活性分子(SCFAs、泛醌和水杨酸盐)和其他与神经再生相关的化合物(例如神经酰胺、鞘氨醇和三甲胺N-氧化物)等。其中，SCFAs水平在认知障碍和低身体质量指数(BMI)的PD患者中显著降低，而丁酸与姿势不稳-步态障碍评分和便秘严重程度呈负相关，包括丙酮酸、胆碱和乙醇在内的几种粪便代谢物与运动波动和运动障碍的严重程度相关。该研究创新性地利用了液相色谱-质谱、核磁共振光谱的互补性分析患者的肠道微生物代谢物丰度，并对这些代谢物与临床症状的相关性进行探究，具备一定的临床参考价值。

MS是一种中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，由遗传和环境因素共同导致，其确切发病机制尚不明确，既往已经有研究表明MS患者的肠道菌群发生改变，而代谢产物如何影响疾病的发展尚不清楚。2021年12月，美国西奈山伊坎医学院的神经内科教授Achilles Ntranos及美国纽约市立大学的Patrizia Casacci教授联合在国际顶级期刊Brain杂志中发表“Bacterial neurotoxic metabolites in multiple sclerosis cerebrospinal fluid and plasma”(《多发性硬化脑脊液和血浆中的细菌神经毒性代谢物》)一文[5]。该研究团队前期发现了富马酸二甲酯(DMF)在治疗复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者后其肠道菌群丰度显著降低，在此研究基础上，进一步对接受DMF治疗的MS患者脑脊液和血浆样本进行了代谢组学分析，发现肠道菌群来源的几种代谢物如硫酸对甲酚和N-苯乙酰谷氨酰胺(苯酚代谢产物)、硫酸吲哚酚(吲哚类代谢物)的表达水平在RRMS患者中显著增高而在治疗后降低，随后研究证实这三种代谢物均具有明显的神经毒性，同时核磁共振成像(MRI)显示，在接受DMF治疗的RRMS患者中，上述神经毒性物质的水平与大脑皮质体积呈负相关。该研究在介导脑-肠交互过程、诱发MS神经毒性重要因素的研究中取得突破性进展，肠道菌群来源的神经毒性代谢产物发现同样为MS的治疗提供了新的思路。

近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群作为人类第二基因组[6]，在很多复杂疾病的发生发展中起到重要作用。上述文章均从肠道微生物代谢产物的角度分别阐述了微生物-肠道-大脑轴在AD、PD及MS等疾病发展过程中的重要影响，为探究疾病新的生物标志物和研究药物治疗靶点提供了参考，肠道微生物组如今正逐渐成为多种疾病研究领域的热点方向。

参考文献：

1.   Wang HX, Wang YP. Gut Microbiota-brain Axis. Chin Med J (Engl). 2016 Oct 5;129(19):2373-80.

2.   Logsdon AF, Erickson MA, Rhea EM, et al. Gut reactions: How the blood-brain barrier connects the microbiome and the brain. Exp Biol Med (Maywood). 2018 Jan;243(2):159-165.

3.   Wu L, Han Y, Zheng Z, et al. Altered Gut Microbial Metabolites in Amnestic Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease: Signals in Host-Microbe Interplay. Nutrients. 2021 Jan 14;13(1):228.

4.   Tan AH, Chong CW, Lim SY, et al. Gut Microbial Ecosystem in Parkinson Disease: New Clinicobiological Insights from Multi-Omics. Ann Neurol. 2021 Mar;89(3):546-559.

5.   Ntranos A, Park HJ, Wentling M, et al. Bacterial neurotoxic metabolites in multiple sclerosis cerebrospinal fluid and plasma. Brain. 2021 Dec 11:awab320.

6.   Zhu B, Wang X, Li L. Human gut microbiome: the second genome of human body. Protein Cell. 2010 Aug;1(8):718-25.