摘要译文

介绍：全球阿尔茨海默病(AD)患者人数正在快速增长。迫切需要新的治疗方法。我们回顾了目前在临床试验中用于治疗AD的药物管线。

方法：我们查询了联邦临床试验登记网站ClinicalTrials.gov，以确定试验中的药物。

结果：在评估AD新疗法的152项试验中，有126种药物：28种药物在3期试验中，74种药物在2期试验中，24种药物在1期试验中。试验中的大多数药物(82.5%)靶向AD的潜在生物学，目的是疾病修饰；10.3%是假定的认知增强剂；7.1%是正在开发用来减少神经精神症状的药物。

讨论：该管线分析表明，靶向生物过程更加多样化，生物标志物使用更频繁，并且正在探索重定位药物以确定其治疗AD的效果。

关键词：阿尔茨海默病，淀粉样蛋白，生物标志物，临床试验，常见阿尔茨海默病研究本体论(CADRO)，药物研发，炎症，国立卫生研究院，制药公司，重定位药物，tau

原文链接：

https://doi.org/10.1002/trc2.12179

Cummings J, Lee G, Zhong K, et al. Alzheimers Dement (N Y). 2021 May 25;7(1):e12179. 
 

解读人：周珊珊   教授

l  安徽医科大学第一附属医院神经内科，副主任医师，教授

l  中华医学会安徽省神经病学分会痴呆与认知障碍学组委员，中国微循环学会神经变性病专业委员会额颞叶痴呆及相关疾病学组委员，北京神经变性病学会额颞叶痴呆及相关疾病专业委员会委员

研究解读

2021年5月Jeffrey Cummings教授团队在国际知名杂志Alzheimer’s & Dementia发表了题为“Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2021”(《阿尔茨海默病药物研发管线：2021》)的文章，系统地对阿尔茨海默病(AD)药物研发管线进行汇总，进一步详细介绍该领域的进展和新疗法，包括新药物、靶点、生物标志物和试验设计策略。

AD是一种神经退行性疾病，病因迄今未明。随着全球人口老龄化的到来，AD正在给全球带来沉重的疾病负担。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。AD是导致痴呆的最常见原因，开发治疗AD的有效疗法一直是艰巨的挑战。

AD的发病机制与多种因素有关，包括遗传因素、环境因素和代谢因素等，其病理特征包括神经递质失调、淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白聚集导致的神经元纤维缠结、神经元丢失和神经炎症等。目前AD的治疗中常用的改善认知功能的药物有乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱甲)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)，2019年底中国批准的九期一®(GV-971)也为AD治疗带来了新的选择。2021年6月7日美国食品药品管理局(FDA)审批治疗早期AD患者的新药Aducanumab(阿杜卡玛单抗)上市，但该药目前存在争议。

AD的药物研发充满坎坷，截止到2021年1月，有152项关于AD疗法的临床试验，涉及126种药物(图1)。其中28种药物在临床Ⅲ期，涉及41项临床试验，74种药物在临床Ⅱ期，涉及87项临床试验，24种药物在临床Ⅰ期，涉及24项临床试验。这些药物中，有104种药物是靶向AD的潜在生物学过程，为疾病修饰类药物(DMT)；13种药物为认知增强药物；9种药物用于改善患者精神/行为症状。试验中的大多数药物旨在通过针对AD的潜在生物学过程来实现疾病缓解。

临床Ⅲ期涉及28种药物共有41项临床试验。有11种(39.3%)针对症状的药物：6种(21.4%)认知增强剂和5种(17.9%)针对精神行为症状。17种DMT药物中有4种生物疗法和13种口服药物/小分子疗法。所有四种单克隆抗体的生物疗法和一种小分子受体拮抗剂都以淀粉样蛋白为首要靶点或靶点之一(占DMT的29.4%)。临床Ⅲ期DMT疗法中具代表性的其他机制包括tau蛋白(n=1；5.9%)，炎症/感染(n=2；11.8%)，氧化应激(n=2；11.8%)，代谢和生物能量(n=2；11.8%)，血管因子(n=1；5.9%)，突触可塑性/神经保护(n=3；17.6%)和脑-肠轴(n=1；5.9%)(图2)。

临床Ⅱ期涉及74种药物，共87项临床试验在进行中。有64种潜在的DMT药物、6种认知增强剂和4种针对行为症状。在临床Ⅱ期有4个小分子和7种生物制剂靶向淀粉样蛋白(占DMT的17.2%)。DMT药物的其他机制包括tau蛋白(n=9；14.1%)，炎症/感染/免疫(n=12；18.8%)，递质系统和受体(n=2；3.1%)，氧化应激(n=1；1.6%)，细胞凋亡(n=2；3.1%)，蛋白质稳态(n=4；6.3%)，代谢和生物能量(n=4；6.3%)，血管因子(n=3；4.7%)，生长因子和激素(n=1；1.6%)，突触可塑性/神经保护(n=12；18.8%)，表观遗传调节剂(n=1；1.6%)和神经发生(n=1；1.6%)(图3)。临床Ⅰ期的24种药物共有24项临床试验在进行中。有23种潜在的DMT药物、1种认知增强剂。

总而言之，从研发管线药物机制来看，临床Ⅱ期相对其他阶段而言，有更多的试验药物和更丰富的靶点多样性。淀粉样蛋白、tau蛋白、炎症、突触可塑性、神经保护和生物能量/代谢是目前药物管线的主要组成部分。

(图据Alzheimer's & Dementia)

图1. 2021年AD临床在研药物。内环中的药物为临床Ⅲ期在研药物；中环中的药物为临床Ⅱ期在研药物；外环中的药物为临床Ⅰ期在研药物。绿色区域的药物是生物制剂；紫色区域的药物是疾病修饰类的小分子药物；橙色区域的药物为认知增强或行为、神经精神症状改善类药物；图标的形状显示了试验的人群，图标颜色显示了药物的分类；划线药物为相较2020年新增的药物。

(图据Alzheimer's & Dementia)

图2. 临床Ⅲ期药物的作用机制 (使用CADRO进行分类)

(图据Alzheimer's & Dementia)

图3. 临床Ⅱ期药物的作用机制