摘要译文

代谢物是细胞过程中的生化产物，可用于测量与阿尔茨海默病(AD)发病机制相关的生化通路的改变。然而，代谢系统异常与AD发病机制之间的关系尚不清楚。在本研究中，我们旨在通过一个综合系统生物学框架来分析AD中的遗传、转录组学、代谢组学和蛋白质组学数据，确定AD特异性代谢组学变化及其潜在的上游遗传和转录调节因子。阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)中血液代谢组学数据的代谢物共表达网络分析表明，短链酰基肉碱/氨基酸和中/长链酰基肉碱与AD临床结局最相关，包括情景记忆评分和疾病严重程度。整合来自ADNI的血液和来自加速药物合作阿尔茨海默病(AMP-AD)计划的大脑中的基因表达数据表明，ABCA1和CPT1A参与了AD中酰基肉碱和氨基酸的调节。AMP-AD脑RNA序列数据的基因共表达网络分析表明，以CPT1A和ABCA1为中心的子网络分别与神经系统和免疫应答有关。在ADNI中，ABCA1基因表达的增加和ABCA1的调节因子脂联素蛋白的增加对应AD中短链酰基肉碱和胺类的减少。综上所述，我们对AD的大规模多组学数据进行了综合分析，系统地识别出了AD的新代谢物及其潜在的调节因子，这些发现不仅为开发敏感和特异性的AD诊断生物标志物，也为识别AD发病的新分子机制铺平了道路。

关键词：ABCA1，酰基肉碱，脂联素，阿尔茨海默病，氨基酸，CPT1A，遗传，代谢组学，多尺度代谢共表达网络，危险因素

原文链接：

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12468

Horgusluoglu E, Neff R, Song WM, et al. Alzheimers Dement. 2021 Nov 10. doi: 10.1002/alz.12468.

解读人：焦彬    博士

l  中南大学湘雅医院神经内科副研究员、主治医师、硕士生导师

l  湖南省神经内科学专业委员会痴呆与认知障碍学组秘书、中国微循环学会AD标志物A-T-N 委员、中国微循环学会神经变性病基因与精准医学学组委员、中国老年医学学会精神医学与心理健康分会委员

研究解读

2021年11月，美国西奈山伊坎医学院Bin Zhang团队在国际著名杂志Alzheimer's & Dementia发表了一篇名为“Integrative metabolomics-genomics approach reveals key metabolic pathways and regulators of Alzheimer’s disease”(《综合代谢组学-基因组学方法揭示了阿尔茨海默病的关键代谢通路和调节因子》)的文章。本研究系统地研究了阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)数据库中受试者的临床数据、代谢组学、遗传学、转录组学和蛋白质组学数据和阿尔茨海默病代谢组学联盟中受试者代谢组学数据，旨在解决阿尔茨海默病(AD)代谢组学分析中的两个关键问题：1.“代谢物共表达网络和上游基因调控因子是否可预测疾病进展和生存?”；2.“AD进展过程中酰基肉碱和氨基酸变化的遗传机制和上游调控因素是什么?”。本研究旨在确定与AD病理和认知表型高度相关的特定代谢物以及血液中代谢物变化背后的关键生物过程。

AD作为最常见的老年痴呆类型，其发病机制尚不明确。代谢物是细胞过程的生化产物，可作为AD发病相关生化通路改变的信号。尽管该领域取得了重大进展，但对AD的代谢基础仍知之甚少，系统性代谢异常与AD发病机制之间的关系仍不明确。

该研究共纳入了1518名来自ADNI数据库中受试者的代谢谱，受试者中包括362名认知功能正常的老年人，94名有明显记忆问题(SMC)的个体，270名早期轻度认知障碍(EMCI)患者，494名晚期轻度认知障碍(LMCI)患者以及298名AD患者。通过Biocrates AbsoluteIDQ p180平台测量血清代谢物，包括氨基酸、酰基肉碱、鞘磷脂(SMs)、卵磷脂(PCs)、己糖(h1s)及生物胺，生成代谢产物数据。根据年龄、性别、身体质量指数(BMI)、教育程度和队列(ADNI1和ADNIGO/2)，对1518名个体的代谢物数据进行了校正。

相关性分析排序发现，短链酰基肉碱和氨基酸以及中/长链酰基肉碱与AD的临床结局相关性最高(图1)。此外，相比于MCI稳定患者，从MCI进展至AD的患者中，中/长链酰基肉碱水平显著升高，提示中/长链酰基肉碱是AD的风险因素(图2)。

该研究在基线访视时整合了来自ADNI参与者血液的代谢组学和转录组学数据，以确定与代谢物相关的潜在基因。基于来自具有转录组学和代谢组学数据(CN=121，MCI=259，AD=37)的参与者的数据，该研究确定了10个与短链酰基肉碱和氨基酸以及中/长链酰基肉碱高度相关的基因。根据相关性分析，其中CPT1A基因与中/长链酰基肉碱富集显著相关，而ABCA1基因表达与短链酰基肉碱和氨基酸呈负相关。

由于ABCA1在胆固醇和磷脂转运中起着重要作用，ABCA1基因的表达由脂联素控制，该研究假设脂联素与短链酰基肉碱和氨基酸的水平高度相关。研究结果发现，与AD组中短链酰基肉碱和氨基酸的减少相反(图3A)，与认知正常个体相比，AD患者的ABCA1 mRNA表达和脂联素水平增加(图3B-C)，表明在AD中ABCA1、脂联素、短链酰基肉碱和氨基酸之间存在相互作用。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是另一个与中/长链酰基肉碱高度相关的有趣发现。与认知正常组相比，AD患者中/长链酰基肉碱(图4A)和NGAL(图4B)中均增加(P<0.05)。

上述结果提示，低水平的短链酰基肉碱/氨基酸和高水平的中/长链酰基肉碱可能是AD早期高度预测性的诊断性生物标志物，而循环脂联素和代谢物依赖性ABCA1 mRNA表达的增加可能是对神经变性的补偿作用。

(图据Alzheimer's & Dementia)

图1. ADNI中血液代谢组学数据的多尺度代谢物共表达网络分析。B. 按与临床结果的关联程度排序的代谢物模块。C. 临床/认知阿尔茨海默病-病理学相关特征和代谢物模块之间相关性的热图。认知和病理特征显示在右轴上，代谢物模块显示在下轴上。每个单元格的颜色强度表示相应行和列变量之间的Spearman秩相关系数的大小，这些相关系数调整后P < 0.05。红色和蓝色分别表示正相关和负相关。

(图据Alzheimer's & Dementia)

图2. 在2年内，与未转化的MCI受试者(MCI稳定组)相比，从MCI转化为AD的受试者(MCI转化组)中，模块M6(中/长链酰基肉碱)的表达水平显著增加。

(图据Alzheimer's & Dementia)

图3. 代谢物、基因和蛋白质的综合分析。A. 模块M8(短链酰基肉碱/氨基酸)的表达水平在五个诊断组之间存在显著差异(P<0.05)。B. 血液中ABCA1 mRNA水平在四个诊断组之间存在显著差异。C. 在AD、LMCI和对照组中，血液中的脂联素蛋白水平存在显著差异。

(图据Alzheimer's & Dementia)

图4. 在AD中，中/长链酰基肉碱与NGAL水平显著相关。A. 在从对照到LMCI和到AD的疾病进展过程中，中/长链酰基肉碱模块(M6)表达水平增加。B. 血液中NGAL蛋白水平在不同诊断组之间存在显著差异(P<0.05)。