摘要译文

在本次阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）专题研讨中，我们重点介绍了近年来AD领域的主要进展。最新数据表明，到2050年，痴呆症的患病率在欧洲将增加一倍，而在世界范围内将增长至目前的三倍。如果根据AD的生物学（而非临床）定义，这一估计值将高出三倍。AD发生的最早阶段（细胞期）与淀粉样蛋白β的沉积同步，并进一步引起病理性tau蛋白的扩散。AD的遗传风险是60-80％，目前已经确定了40多个与AD相关的遗传风险基因位点，其中APOE等位基因与AD的关联性最强。新的生物标记物包括PET扫描和血浆β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的测定，在临床应用和科学研究中展现出了广阔的前景。多领域生活方式干预试验表明，对于痴呆风险升高的受试者，生活方式干预对其认知功能的改善有益。尽管生活方式因素并不直接影响AD的病理过程，但对其进行干预仍有助于AD患者的积极转归。目前，有潜力的药物治疗已进入临床试验的后期阶段，包括抗淀粉样蛋白β、抗tau蛋白和抗炎策略相关的新药。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32205-4/fulltext

Philip Scheltens, Bart De Strooper, Miia Kivipelto, et al. Alzheimer’s disease. The Lancet. 2021, April 24, 397（10284）：1577-1590.

研究解读

2021年3月，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心神经内科Philip Scheltens教授在顶级国际期刊The Lancet（《柳叶刀》）上刊登了一篇题为“Alzheimer’s disease”的专题研讨，系统、全面地讨论了近5年来阿尔茨海默病（AD）领域的主要进展，为读者提供有关AD领域的最新见解。

自2016年该中心首次发表AD专题研讨以来，在世界范围内的AD研究中，无论是对AD的流行病学、病理学机制的理解、对多种致病性和保护性基因的识别、对新型诊断生物标记物的探索、以及对疾病治疗方法和生活方式的干预方面，均取得了重要的进展。

最新数据表明，到2050年，痴呆症的患病率在欧洲将增加一倍，而在世界范围内将增长至目前的三倍。AD是痴呆症的主要原因，并且正迅速地成为本世纪最昂贵、最致命和负担最重的疾病之一。欧美的大型临床研究表明，诊断AD后的中位生存期分别为6.2年(欧洲)与3-4年（美国）。对于70岁的患者来说，AD的临床进程可以持续到20年以上，包括10年临床前期，4年前驱期，以及6年痴呆期（如图一）。

图1.AD是一个连续性过程（图据The Lancet）

图解：箭头所指为阿尔茨海默病的连续性过程，连续约15~25年，在这期间，阿尔茨海默病可表现为无任何症状，逐渐表现为轻度认知障碍，进而出现明显痴呆。这说明痴呆是阿尔茨海默病病理长期存在的最终结局。并非每一位患者均需要按照此路径进行定义。

Scheltens教授指出，在过去的5年中，我们在了解AD的病理生理机制和遗传学基础方面取得了实质性的进展。通过对细胞学更深入地研究，研究者发现，在AD发生的最早阶段（临床前阶段），淀粉样蛋白β的级联累积现象就已经出现，并进一步引起病理性tau蛋白的扩散。说明在相当一部分无症状患者中，脑内AD的病理机制就已经在持续进展。因此，AD的早期诊断及干预显得尤为重要。基因检测的快速发展让遗传学不再神秘。研究者在40多个与AD相关的遗传风险基因位点中发现，APOE等位基因与AD的关联性最强，可以作为早期诊断的基因标志物，同时可进行多基因风险评估。新型生物标志物的研究也飞速进展。

研究发现，通过对β淀粉样蛋白、磷酸化tau蛋白进行PET扫描和血浆含量检测，可以对AD进行早期诊断，使患者可以在发病更早期的阶段进行检测，由此建立的ATN框架（淀粉样蛋白/ Tau蛋白/神经变性），即将AD生物标记物归类为淀粉样蛋白、Tau蛋白以及神经变性，即通过病理学、脑脊液、血液学以及影像学四种临床检测手段，在临床应用和科学研究中展现出了广阔的前景。但是，ATN框架也具有局限性，首先，有很多其他病因可导致痴呆，A/T/N系统并未考虑，所以该框架并不适用于临床实践；其次，A/T/N尚未定义生物标志物的阳性、阴性界值。此外，在群体水平，A/T/N系统虽然可以预测主观认知减退（SCD）发生痴呆的风险，然而在个体水平则难以预测。

近10余年来，全球关于AD药物研发的成功率较低。现阶段，AD的药物治疗主要分为三大类：加强认知功能、改善神经心理症状，疾病修饰类。加强认知功能的药物目前已批准的包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。针对改善AD患者神经心理症状的药物近年取得了不小的进展。目前有多种药物正在进行各阶段的临床研究，其中已获批上市的有5-羟色胺2A受体（5-HT2A）反向激动剂-匹莫范色林（Pimavanserin）。该药物有益于控制AD和帕金森患者的精神症状。近年来，针对AD的药物研发大部分集中在疾病修饰类药物。该类药物目前集的靶点包括抗Aβ、抗Tau及抗炎类（如GV-971），该类药物通过多种途径的干预来延缓疾病进展，对临床前期以及轻中度痴呆症的患者进行治疗。其中甘露特钠（GV-971）已于2019年在中国获得批准，此前在中国进行的一项三期临床试验显示其能够改善认知功能。根据非临床观察，该药物通过对肠道微生物组的影响：改善菌群失调、恢复正常肠道细菌组成，减少外周炎症细胞群，从而减轻中枢炎症。一项全球临床试验(NCT04520412)计划确定这些效应在其他人种中的重现程度。专题研讨中也指出，除了药物治疗，多领域生活方式干预也对减缓AD的病程有益，有助于AD患者的积极转归。

总而言之，通过新型生物标记物对AD进行早期诊断、应用有效药物加生活方式干预延缓AD的病程，能有效降低高危人群患病的风险、规范AD患者的一级预防和二级预防治疗、改善AD患者的生活质量，最终将会把疾病进程遏制在比以前更早阶段。