摘要译文

淀粉样蛋白假说，即淀粉样蛋白毒性损害是引起神经元和突触丢失的主要原因，在过去的20年中,该假说一直是阿尔茨海默病研究领域的主流观点。目前，这种单一疾病模型正逐渐被更全面的“系统性疾病”模型所取代。与衰老进程类似，“系统性疾病”模型阐述了致病因素影响包括肠道菌群在内的多个身体组织和器官。众所周知，炎症是细胞衰老的显著特征之一。然而，感染与衰老之间的关联知之甚少。微生物群诱导衰老是一个逐渐兴起的观念，源于在阿尔茨海默病患者的大脑中发现了与衰老的神经元、胶质细胞及内皮细胞相关的病原体及其产物。感染以前就被认为与阿尔茨海默病相关，但是具体因果关系尚未阐明。

近期一项研究可能为这一争议提供依据，该研究表明，不仅在阿尔茨海默病患者中，而且在患阿尔茨海默病前已故的老年人的大脑中也可以检测到牙龈菌蛋白酶—一种牙龈卟啉单胞菌毒素。在这篇综述中，我们认为肠道菌群和其他来自身体外周的微生物通过触发肠道及血脑屏障的衰老和破坏从而到达大脑。同时，我们推测感染-衰老疾病模型可以解释阿尔茨海默病机制研究中的新发现，包括神经元体细胞嵌合、铁稳态失衡、病理性胶质细胞表型及有氧糖酵解缺失。此外，我们进一步讨论了潜在的细胞衰老干预靶点和治疗策略，包括铁螯合剂、炎症小体抑制剂、抗衰老抗生素、线粒体自噬诱导剂和表观遗传代谢重编程。

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2019.00143/full

研究解读

2019年6月，美国加利福尼亚州圣贝纳迪诺巴顿州立医院精神科的Adonis Sfera团队在国际期刊《Frontiers in Aging Neuroscience》上刊登了一篇题为“The Post-amyloid Era in Alzheimer’s Disease: Trust Your Gut Feeling”综述论文，系统、全面地讨论淀粉样蛋白、高龄、肠道菌群等因素在阿尔茨海默病（AD）发生、发展过程中的作用。

图据Frontiers in Aging Neuroscience

AD是引起痴呆最常见的原因，而高龄是AD的主要危险因素；因此，了解细胞衰老及其对内皮细胞、神经元、胶质细胞和免疫细胞的影响对于阐明AD的发病机制至关重要，该篇综述性文章重点阐述了细胞衰老过程中相关病理变化。细胞衰老改变了生物屏障的完整性（如肠屏障、血脑屏障），使肠道微生物及其代谢产物可以全身组织中易位和传播；抗衰老治疗可抑制细胞衰老进程，恢复生物屏障的完整性；在中枢神经系统中，衰老的神经元、星形胶质细胞及小胶质细胞表现出病理特征，触发炎症反应导致突触被过度吞噬、消除。衰老模型可以解释AD进程中出现的病理变化，如肠道菌群失调、铁离子失稳态、线粒体自噬及表观遗传代谢异常等。

细胞衰老这一“生理”过程在不同疾病中发挥着极其重要的作用，那么细胞衰老究竟从何而来？有研究表明衰老可能源自肠道，由于肠道免疫屏障失调，导致细胞衰老的发生。至今，已经有越来越多的研究证实肠道菌群与多种疾病相关，如AD、帕金森病。在中枢神经系统，肠道菌群不仅参与AD的进展过程，还有可能是引起AD的始动因素。过去二十多年中，经典的淀粉样蛋白假说一直占据主流地位，但基于该假说所研发的药物，其临床效果欠佳。因此，基于肠道菌群的新的AD发病机制，正逐渐进入人们的视野，为临床干预治疗提供新的依据。