Alzheimer's disease drug development pipeline: 2022

2022年阿尔茨海默病药物研发管线

摘要译文

引言：阿尔茨海默病(Alzheimer's  disease, AD) 带来了一场全球性的健康危机。需要通过治疗以预防、延缓发病，减缓进展，改善认知功能，并减少AD患者行为障碍。本文回顾了目前用于治疗AD的临床试验和在研药物。

方法：所有在美国进行的临床试验均必须在政府网站clinicaltrials.gov注册，研究者对此网站进行了检索。使用人工智能(artificial intelligence, AI) 和机器学习(machine learning, ML)的方法，以确保对临床试验及在研药物进行全面监测和特征分析。以通用阿尔茨海默病研究本体论(Common Alzheimer's Disease Research Ontology, CADRO) 对管线中在研药物靶点及作用机制进行分类。

结果：截至2022年1月25日(本研究的索引日期)，在172项临床试验中共使用143种药物用于治疗AD。管线包括47项III期临床试验的31种药物，94项II期临床试验的82种药物，和31项I期临床试验的30种药物。疾病修饰治疗(disease ‐ modifying therapies，DMT) 占试验药物总数的83.2%；对症改善认知治疗药物占试验药物总数的9.8%；治疗神经精神症状的药物占6.9%。试验中的药物代表不同的药物靶点，涵盖了几乎所有CADRO类别。管线中37%候选药物是已批准用于其他适应症拓展。总计需要50,575例受试者来满足所有当前正在进行的临床试验的招募要求。

讨论：AD药物研发管线中的药物涵盖了广泛的治疗机制和靶点。在药物设计、结局测量、生物标志物的使用和试验执行等方面的进展，有望加快为AD患者提供新的、更好的治疗药物。

     王月菊

• 苏州大学附属第一医院老年医学科副主任，主任医师、博士、副教授、硕士生导师

• 中国老年医学眩晕前庭医学分会委员、江苏省医学会老年医学分会青年委员会委员、苏州老年医学认知障碍分会副组长、苏州市脑卒中专业委员会委员

• 苏州市老年医学重点学科带头人、江苏省老年医学临床技术应用研究建设单位带头人

文献解读

2022年美国学者Jeffrey  Cummings教授团队在Translational Research  Clinical  Interventions杂志发表了题为“Alzheimer’s disease drug development pipeline:2022”(阿尔茨海默病药物研发管线：2022 ) 的综述，系统地回顾了目前用于AD临床试验的药物。关注I、II和III期临床试验药物的成分，描述了它们的作用机制和主要试验特征，旨在提供正在研发中的AD药物的最新进展，并展示AD治疗研发领域的前沿信息。

到2050年，全球阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD) 患病率将从目前的5000万增至1.5亿，增加两倍，其中大多数患者生活在低收入和中等收入国家。随着AD患者人数的增加及该疾病导致的日益严重的公共卫生危机，迫切需要通过有效的治疗方法来预防、延缓疾病发展、改善疾病症状。然而神经系统疾病的新疗法的研发极具挑战性，失败率高，研发时间长。2021年获美国食品和药物管理局 (FDA)批准的49种新药物中，只有7种用于治疗中枢神经系统疾病，这其中包括了治疗AD的新药。

此综述的研究方法遵循了以往AD年度研发计划审查的规范，并使用了更先进的分析工具，包括人工智能(AI)和机器学习(ML)来自动匹配对clinicaltrials.gov的询问，研究结果详细的介绍了正在进行的I、II、III期临床试验的药物成分和作用机制、受试者疾病严重程度和数量、临床试验的时间、采用的生物标志物、试验的赞助商等。结果显示AD药物研发流程包括172个研发中心的143种药物(图1)。其中31种药物处于III期，82种药物处于II期， 31种药物处于I期。疾病修饰类药物(DMT ) 是研发系统中包含最多的药物。目前正 在评估119个DMT(21个在第3期，71个在第2期，27个在第1期)，占药物总储备的83.2%，其中有14种改善认知药物和10种改善神经精神症状的药物正在研发中。目前临床试验共有50575名参与者，他们将为临床试验提供3878843周的参与者。生物制药行业赞助了50%的临床试验，包括68%的III期试验。63%的III期试验和46%的II期试验在非北美临床试验地点，表明AD药物研发所需的全球生态系统。

以通用阿尔茨海默病研究本体论(CADRO) 对靶点的分类显示(图2)，针对AD的机制治疗方法越来越多，包括靶向淀粉样蛋白(20种药物)、tau蛋白(13种药物)、炎症(23种药物)和突触可塑性(19种药物)的药物。七种单克隆抗体、一种活性疫苗、一种反义寡核苷酸(ASO) 和四种针对tau蛋白和神经纤维缠结形成生物学方面的小分子正在进行AD临床试验。在最近的AD试验中，一些tau单克隆抗体未能确定药物与安慰剂之间的差异，包括semorinemab、zagotenemab、gosuranemab和ABBV8E12，除了典型的淀粉样蛋白和tau蛋白外，当前AD研发系统的单克隆抗体的靶点还包括针对TREM2、CD38、semaphorin  4D和galactin  3的抗体。

尽管目前的新冠肺炎疫情带来了挑战，但临床试验的数量仍有所增加。生物标志物越来越多地用于临床试验的诊断和药物使用结果分析。新的临床结局指标，特别是综合量表和评分，对治疗反应提供了更大的敏感性。试验中终点的分布表明了支持AD药物研发的全球生态系统。靶点识别、药物发现和临床试验方法学方面的进展增加了人们的信心，相信AD药物研发过程中将出现更多更好的治疗方法。

图1：2021年治疗阿尔茨海默病的临床试验药物(数据来自clinicaltrials.gov截止2021年1月5日)。内环为III期 制剂；中环包括II期制剂；外环为I期制剂；绿色区域的药物是生物制剂；紫色区域的药物是疾病修饰的小分子；橙 色区域的药物是针对认知增强或行为和神经精神症状的药物；图标形状表示试验总体；图标颜色表示通用阿尔 茨海默病研究本体论(CADRO) 的药物类别(“其他”类别包括在试验中有三种或更少药物的CADRO类别) 。强调 的药物是2020年以后新加入。

图2：根据通用阿尔茨海默病研究本体论(CADRO) 分组的临床试验所有阶段中疾病调节剂的作用机制：包括靶 向淀粉样蛋白(20种药物) 、tau(13种药物) 、炎症/免疫(23种药物) 、突触可塑性/神经保护(19种药物) 、代谢/生 物能量(8种药物) 、蛋白稳态/蛋白病理(7种药物) 、血管系统(6种药物) 、氧化压力(4种药物) 、表观遗传学(6种药 物) 、神经再生(4种药物) 、神经递质受体(3种药物) 、其他(6种药物) 。