A combination model of AD biomarkers revealed by machine learning precisely predicts Alzheimer’s dementia: China Aging and Neurodegenerative Initiative (CANDI) study 

机器学习揭示的AD生物标志物组合模型精确预测阿尔茨海默氏痴呆症：中国老龄化与神经退行性倡议(CANDI)研究

摘要译文

介绍：为了测试“A/T/N”系统在中国人群中的效用，我们在一个新成立的中国队列中研究了阿尔茨海默病(AD)的核心生物标志物。

方法：共入组411名受试者，其中认知正常个体96例，轻度认知障碍(MCI)患者94例，AD患者173例，非AD痴呆患者48例。用单分子阵列测量流体生物标志物。通过18F-Flobetapir正电子发射断层扫描(PET)确定β淀粉样蛋白(Aβ)沉积，并使用磁共振成像(MRI)量化脑萎缩。

结果：Aβ42/Aβ40降低，而AD患者的脑脊液(CSF)和血浆中磷酸化tau(p-tau)水平增加。CSF Aβ42/Aβ40、CSF p-tau和血浆p-tau在区分AD和非AD痴呆或老年对照组方面表现出高度一致性。血浆p-tau、载脂蛋白E(APOE)基因型和MRI的组合可准确预测淀粉样蛋白PET状态。

讨论：这些结果揭示了“A/T/N”框架在中国人群中的普遍适用性，并建立了一个由高成本效益和非侵入性AD诊断方法组成的最佳诊断模型。

原文链接

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12700

Gao F, Lv X, Dai L,et al. Alzheimers Dement. 2022 Jun 6.

解读人：于继徐 副教授

山东省临沂市人民医院神经内科副主任医师、医学博士、硕士研究生导师、副教授。

山东省医学会神经内科学分会第十届委员会眩晕学组委员；山东省医学会第二届罕见疾病分会委员；临沂市精神卫生学会第一届痴呆与认知障碍专业委员会副主任委员。

美国哈佛大学医学院附属麻省总医院神经内科访问学者。

研究解读

2022年4月29日，中国科技大学生命科学与医学部，神经退行性疾病研究中心的申勇教授团队在在国际阿尔茨海默病协会官方杂志Alzheimer’s & Dementia上在线发表了题为“A combination model of AD biomarkers revealed by machine learning precisely predicts Alzheimer’s dementia: China Aging and Neurodegenerative Initiative (CANDI) study”(机器学习揭示的AD生物标志物组合模型精确预测阿尔茨海默氏痴呆症：中国老龄化与神经退行性倡议(CANDI)研究)的文章。该文章基于A/T/N标准，首次系统性的在中国人群中研究了阿尔茨海默病核心生物标记物的变化。

阿尔茨海默病(AD)是导致痴呆的主要原因，而痴呆的精准诊断特别是早期诊断及鉴别仍是临床医师面临的巨大挑战，2018年FDA推荐由NIA-AA提出的ATN研究作为AD诊断标准(简称为ATN标准)，ATN标准是AD临床早期干预标准化的重要突破。A/T/N标准中的生物标志物包括：Aβ(A)；病理性Tau，包括总Tau和磷酸化Tau(T)和神经变性(N)。目前关于A/T/N生物标志物的研究绝大部分是基于欧美人群(白种人)，而对于中国人群的研究很少。因此在中国人群中开展痴呆队列研究尤为重要。2018年由申勇教授的牵头，在国内外多名领域内专家的指导下，中国衰老与神经退行性疾病的研究队列(CANDI)正式启动。该队列411人包括认知健康人群(CN)96例，轻度认知障碍(MCI)患者94例，AD患者173例，非AD痴呆患者(Non-ADD)48例。该队列秉承“A/T/N”的研究框架，对受试者开展多维度认知量表(MMSE，CDR)测评与多模态神经分子影像数据采集(包括多序列高分辨核磁影像扫描(MRI)、葡萄糖及淀粉样斑块正电子成像(PET)等)及血液与脑脊液的AD核心标记物：β-淀粉样蛋白40(Aβ40)、Aβ42、总tau蛋白(T-tau)与磷酸化tau蛋白(P-tau)的检测。

文章通过对CANDI的横向数据相关性分析，脑脊液中p-tau和血浆中p-tau在区分Aβ沉积阳性与阴性个体中表现出现高度相关性(图1)。血浆中p-tau水平(而不是Aβ42/Aβ40比值)是反映脑萎缩的可靠标志物。(图1)这说明A/T/N标准同样适用于中国人的AD诊断，同时脑脊液Aβ40、Aβ42以及P-tau在预测人脑内淀粉样蛋白沉积、区分AD与其它痴呆上有着高度一致的优越表现。更有应用前景的是，外周血中仅P-tau对AD的诊断具有鉴别意义。

与此同时，虽然脑脊液检测及淀粉样蛋白PET检查对AD的诊断具有极高的价值，但是其有创性、辐射性、高昂的检测成本的现实与特殊设备的要求在很大程度上限制了其做为早筛早诊工具在老年风险人群或轻度认知障碍人群中的应用。因此，价廉、高效且低创的诊断方式的探索尤为重要。该研究通过机器学习的方式，特征性筛选队列临床研究指标包括年龄、性别、认知检测量表、APOE4携带情况以及结构核磁等数据，建立了新型的AD诊断模型，即结合P-tau与APOE4是否携带以及2个AD特征性脑区皮层厚度的指标就能够大大提升诊断能力(图2)。这为实现大规模推广AD的早期筛查、精准临床药物试验纳入人群筛选提供了一种简便的诊疗模式，提升了血液标记物的诊断能力。

该研究为单中心CANDI数据、还要一些如样本少、受试者分布集中(缺少西部人群)、核心标志物缺少(如tau-PET)等不足，今后应加强多中心合作，努力建立以“前瞻性、多中心、多学科、大样本、真实世界数据”为基本特征的中国认知队列研究，来检验“A/T/N”生物标志物的临床有效性，建立探究更适合中国人的AD筛查及诊疗模式。

（图据Alzheimer’s ＆ dementia）

图1 液体生物标志物与脑萎缩之间的关系。脑脊液与血浆p-tau蛋白和淀粉样蛋白(Aβ)42/Aβ40与脑萎缩的相关性。(A)脑脊液P-tau与杏仁核萎缩的相关性。(B)脑脊液P-tau与海马萎缩的相关性。(C)脑脊液Aβ42/Aβ40与杏仁核萎缩的相关性。(D)脑脊液Aβ42/Aβ40与海马体的相关性。(E)血浆P-tau蛋白与杏仁核萎缩的相关性。(F)血浆P-tau蛋白与海马体的相关性。(G)血浆Aβ42/Aβ40与杏仁核萎缩的相关性。(H)血浆Aβ42/Aβ40与海马体的相关性。红线表示相应测量值的局部加权散点图平滑(LOWESS)拟合线，垂直虚线(蓝色)表示拐点(r2，Pearson’s相关系数)。

（图据Alzheimer’s ＆ dementia）

图2 预测脑淀粉样蛋白(Aβ)状态的模型选择过程和表现。(A-B，左)logistic回归模型过程。最佳拟合模型显示了在接收机工作特征(ROC)曲线(AUC)下面积最高的数据驱动模型选择。在随后的模型中，模式被逐步删除，以获得一个类似的模型性能与尽可能少的显著措施。使用DeLong统计数据进行比较。(A-B，右)通过正电子发射断层扫描(PET)扫描确定的鉴别Aβ状态的不同模型的ROC曲线分析。