Sam Sisodia：女士们、先生们，非常荣幸来到这里，我也是绿谷制药的顾问，参加了科学创新委员会，我们也是研究阿尔茨海默中的脑肠轴的作用机制。

今天我简单介绍一下胃肠道菌群以及脑肠轴作用机制，这是首创的一个作用机制。

首先简单描述一下绿谷GV—971为什么能够生效。耿教授以及其他的同事作出了非常多的努力，研究出这样一个药物和作用机制。我们主要想强调这种新的作用机制。

刚才Jeffrey Cummings教授也简单介绍了一下，它是经由肠道菌群、脑肠轴，作用于神经系统的长效作用机制。

这里我想说一下脑肠轴，它实际上是ENS和CNS之间的双向信号通路，如果是在肠道菌群发生变化，实际上对于脑部有很多的影响，比如有很多的神经退行性疾病都是因为肠道菌群发生的变化，比如帕金森症，它也是退行性的神经性疾病，它也是肠道菌群发生了变化，路易小体的变化，路易小体表达的是蛋白，这是在CNS当中得到了表达，就像刚刚所看到的这也是导致了神经的变化，所以CNS和肠道菌群对于我们的免疫通路和神经都会产生影响，这也是我们所做的工作。

这是我们实验室所关注的工作，而且我认为对于GV—971来说也是非常重要的一个工作。这是肠道菌群，里面有很多组成部分，包括遗传学、环境、宿主健康的免疫功能，所有这些都是对菌群发生影响的。包括连状细胞的技术，还有对整个体内细胞的比例，所以有成千上万的菌群，它们的影响力是有很多生理物理的影响所表现的，所以有一些细菌被我们发现，它对于自闭症还有PD、AD都产生影响。

在这里我想向大家展示一个例子。比如自闭症，像这种病理性的菌群变化，就是在黏膜下的菌群变化，它也是由TALL和PL1β（谐音），它改变了肠道菌群的组成，并且导致了焦虑还有感官运动行为的变化，所以这就是肠道菌群对于神经的一个影响。

一会儿我还要讲述一下，在这样的菌群变化和神经之间的对话，它对于PD有什么样的影响，对于AD有什么样的影响。

在肠道菌群还有AD之间，在整个的全球范围之内，我们进行了很多研究，而且发在过去的十年当中也有很多文献发表。

所有这些让很多临床专家还有科学家引起了关注，有一系列临床试验，比如耿教授和她的同事做的临床研究，还有一个文献是在威斯康星州的研究员发布的文献，有一个AD的患者找到了生物标记物，他们也发现肠道菌群确实参与了神经退行性疾病的发展，并且根据性别还有年龄有所变化。但是我们是不是能够完全理解，比如我们有杰弗瑞小鼠模型和大鼠模型，今天下午会有更多的了解，我们在这些模型当中会做更多的临床试验。在小鼠当中的肠道菌群的变化是导致AD的发展，导致了慢性的肠道炎症等等，如果我们做一个菌群的移植，从一个小鼠移植到另外一个小鼠，我们也能看到相关的反应。

所以，所有这些是如何发生的呢？到目前为止我们有一个共识，肠道菌群对胶质细胞的变化导致了CNS的变化，导致了神经免疫细胞，它们是起到重要作用的，比如对于神经突触的影响，并且在衰老方面，比如在蛋白沉积的清除还有细胞核沉积的清除。

我们看一下FPF、CSFER的表达还有小鼠的模型，能够看到代谢物进入到大脑，它导致了小胶质细胞的变化。再看一下小鼠，如果没有肠道菌群的变化，实际上导致像焦虑还有应激反应，还有社交互动的一个变化，实际上也会影响他们对于伤害的一个反应。

还有在行为方面，对于焦虑还有社交的一些影响。对于学习和记忆能力的变化都是非常明显的。

我们也在实验中发现用这种小鼠模型来做实验，因为现在可以移植代谢物还有移植菌群，这样可以观察到变化。我们看一下这些小鼠出生的时候是没有任何肠道菌群的变化，但是当我们移植这些菌群的时候，我们想看一下CNS发生了什么变化。

这是2015年的研究，显示了小胶质细胞在CNS当中的变化，我们可以看到这两张图片，还有在转录层面的影响，还有对于神经元的影响，这个显示出非常明显的变化。而且可以看到非常有趣的一点是，这些小鼠SPF、ABS的模型是有性别特异性的，并且有时间特异性的，这是我们发表的文献，肠道菌群能够改变大脑内的Aβ，淀粉样蛋白以及小胶质细胞的表型，这也是2019年发表的文献，这是用小鼠做的临床试验。

让我们回到谈论GV—971，这是一个新的化合物，并且也是在中国研发的，这是在绿谷制药研发的，是耿教授和她的同事付出了很多的努力，而且之前是没有任何文献发表。

但是最近我们可以看到，在右上角AD在转基因小鼠，GV—971是能够让肠道菌群有野生型的表达，还有小胶质细胞在使用了GV—971对于细胞因子的影响，并且对于CNS在小鼠当中的影响。

这是在小鼠当中做的实验，这是耿教授和她的同事所发表的。这也描述了这个化合物所产生的作用，这是在转基因小鼠当中，它能够增加代谢物的一个变化，并且它进入到大脑，而且驱动了小胶质细胞技术的变化。

在右边也可以看到GV—971，它降低了菌群，让它的代谢物变得正常，之后进入到CNS，减少了小胶质细胞技术，减少了TALL（谐音）蛋白，我认为这是非常好的模型，而且我们也非常有兴趣和耿教授团队进行合作。

所以最突出的一个问题就是，肠道菌群的失调可能导致小胶质细胞表型的变化，最终导致大脑的变化。我们也观察到肠道菌群能够导致大脑功能变化，并且也能够发现它对于神经进行性疾病和退行性疾病的影响，我们还是希望有更多的循证来支持这一点。

而且我们能够看到从肠道菌群的信号，它传导到大脑，并且它能够减轻病例的加重，并且通过肠道介导的小胶质细胞行为的变化，能够治疗阿尔茨海默症。我们认为在细菌学、免疫学、神经学上是一个非常重要的主题。

最后，借用Thomas.inlen（谐音）的一句话，他说科学是一系列的阶段，并且由知识的突破来打断。在这里我想要致敬耿教授以及她的团队，还有绿谷制药，非常感谢他们能够发现这样一个机制，不管是对于AD、ALS还有PD都能产生影响，接下来也会有更多文献的发表。

我认为这是一个非常有趣的研究主题，这是在神经学上一个很有趣的研究主题，我们认为在未来会有更多的突破。

谢谢大家！