Jeffery Cumming：非常荣幸和大家共同来到这场大会，我想介绍一下阿尔茨海默现有的上市药物，GV-971起作用的机理，也会介绍一下全球研究的总体规划以及其益处。

首先介绍一下阿尔茨海默治疗药物，当前上市的一共是四种药物，包括多奈派齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚，它们的应用非常相似，治疗的症状也有改进，就是适度的改善，六个月以后就会向基线方向恶化，没有对疾病进行很大改变。

图中左侧的曲线是标准疗法，可以看到和GV-971曲线不一样，前面的效果已经展示过了。这些就是阿尔茨海默病新药获批的历史，最早获批是1993年，最近的就是美金刚，到现在已经十七年了，十七年都没有新药上市。可以说GV-971是打破了僵局。

要想成功开发阿尔茨海默的药物，我们要问为什么200多个药物都失败了呢？为什么会有这么高的失败率？肖顿斯教授和我都写了论文，药物研发必须具备以下条件：正确的靶点、正确的药物、正确的生物标志物、正确的患者群体以及正确的临床研究运营，以前的每一个试验都没有展现出安慰剂和药物的区别，但这也是一个学习的机会。

目前阿尔茨海默的药物只提供有限的获益，不会影响潜在的疾病进程，许多治疗阿尔茨海默的药物试验都失败了，但每一次的临床试验都提供了如何进行更好试验的经验教训。

炎症是阿尔茨海默当中的重要一环，我们认识到炎症过程非常复杂，包括补体蛋白、细胞因子、趋化因子、侵入单核细胞，这些都来自外周，部分驱动阿尔茨海默的脑内炎症。认识到炎症的重要性，不少药企力图降低炎症，作为药物干预的靶点治疗阿尔茨海默。GV-971是领先的药物，已经能够逆转肠道菌群失调，有的试验针对抗炎药、细胞活化剂等等药物，主要观点就是炎症是阿尔茨海默发病的关键因素，现在众多的研究项目以其为靶点进行研究。

几乎所有的制药公司都有研制老年痴呆炎症方面的项目，每个有做老年痴呆的制药公司都有一个研发的项目，目前都处在初级阶段。

生物菌群和炎症之间的关系是什么样子呢？目前有证据证明，就是在美国针对阿尔茨海默患者进行队列研究，ADN队列研究当中我们发现，他们的确出现了肠道菌群紊乱，包括二级胆酸不正常上升，这些二级胆酸上升就会加速整个过程，使轻型阿尔茨海默病快速进入痴呆状况。

我们有证据证明，肠道菌群失调会加速阿尔茨海默的恶化，菌群失调和脑炎症之间的关系在众多神经退性疾病，比如帕金森病、多发性硬化症、精神分裂症、自闭症、肌萎缩症等等都有相应的作用。

我们需要进行系统生物学研究来分析肠道生物菌群，以前我们需要治疗大脑，现在我们开始关注肠道，我们看到肠内生物菌群对大脑产生影响，包括药物对生物菌群在肠内的影响。肠道生物菌群方面我们的主要观点是，包括阿尔茨海默在内的诸多神经系统疾病当中，肠道菌群存在异常。肠道菌群失调促进周围炎症，外周炎症细胞进入中枢神经将会刺激中枢炎症。

目前发病机制当中，肠道菌群是研究越来越多的领域，也是一个非常有希望的领域。肠道菌群不仅仅是在阿尔茨海默病发病当中会有作用，其实很多神经退性疾病都有作用，比如帕金森和其它的疾病。肠道菌群怎么介入神经退性疾病的发病机制？根据目前的研究，主要是通过调整外周免疫系统，最终减少神经炎症，后面大家还会听到著名的Sisodia博士介绍这方面的研究，他是AD研究领域的非常重量级的专家，同时也在研究肠道菌群和老年痴呆的关系。

GV-971如何应对炎症和肠道菌群失调呢？耿博士的实验做得非常成功，这里向他们表示祝贺。针对转基因的小鼠进行研究，大家可以看到从两三个月到九个月的时候，肠道菌群也在演进，这个时候可以看到肠道菌群紊乱上升，炎性细胞在中枢神经和外周都更多。耿博士的研究证明，GV-971能够降低Aβ和套蛋白，同时可以在早期证明GV-971有神经保护作用，这些对整个病程改观都会起到重要作用。

我们考虑一下GV-971的研发历程，首先出现肠道菌群失调导致神经炎症，这是阿尔茨海默发病机制的重要组成部分，动物数据告诉我们，阿尔茨海默模型当中能够重塑肠道菌群，临床一期和二期研究证明安全性和初始疗效，之后就在中国进行临床三期研究。肖教授刚才也给我们做了详细解读，主要结果大家已经看过了，这里我要强调的是，作用极早产生而且一直保持优于安慰剂，疗效一直优于基线水平，而且安慰剂和药物之间的区别越来越大。

我们来看数据，可以看到阿尔茨海默的状况，蓝线正在慢慢下降，红线是有症状的，应答、改进和恶化，紫线就是改变疾病进程的应答，患者没有初始改进，但是药效带来的结果越来越优。GV-971起效早，能够非常好地应对症状，这是早期的作用，而且后期能够影响疾病进程。

GV-971机制没有在人体内完全证明和研究，提出了以下作用机制的假设：GV-971可以减轻肠道的菌群失调，作用于肠道，减少外周的炎症和异常代谢的产物，更少的炎症细胞会进入脑内，从而减少阿尔茨海默症患者随着时间推移聚集的病理产物，这是GV-971的作用机制。

我们的主要观点是，阿尔茨海默动物模型当中，GV-971能够重塑肠道菌群的平衡，并且减少炎症反应，三期临床实验当中显示，GV-971能够有效改善认知功能，同时已经获得了中国的药品监督管理局MPA的批准，

我们参与过很多重要的临床研究，根据过去的经验和中国三期临床的结果做了一些分析，这里有一点非常重要，就是GV-971在临床三期的时候有两个特点：起效非常快，一个月的时候就起效了，效果是持续的，一直延续到九个月，刚才就有对这个药物做了一个分析。所以九期一会改变这个进程。

第二个，非常感谢肖世富教授和张振馨教授对这个实验作出的贡献。

第三个，耿美玉教授做的关于肠道菌群和这个病之间的关系，他认为目前九期一通过调整肠道菌群最终调整免疫系统，最终降低了神经炎症达到了药效，这也是一个独特的机制，至少这是我们目前一个共同的假说。但是它为老年痴呆药物开辟了一个新的方向。

我现在谈一下九期一的国际三期临床试验，这是叫做绿色记忆的研究，会确认九期一对于认知ADAScog以及CIBIC对认知还有其他次要疗效指标的效应，12个实验评估持续改善，纳入中国、北美、东欧和亚太的研究中心，评估九期一在不同饮食和可能具有不同肠道菌群的阿尔茨海默症人群中的作用，我们的研究非常严谨，还纳入了生物标志物来支持阿尔茨海默病的诊断，测量肠道菌群以及外周神经炎症的指标，并且通过评估神经退行性病变的指标，比如核磁来测量神经纤维丝轻链，来衡量九期一对病程改变的作用。这个研究会纳入轻种度的AD患者，不使用多奈派齐或其他AD治疗，这是52周双盲对照实验，之后有24周的开放扩展期，所有的患者都会服用九期一。

所有的参与患者会提供终生治疗，就是终生的九期一，由绿谷制药提供。

我们主要的观点是，九期一是治疗轻中度阿尔茨海默病的新药物，我们非常感谢这个药物的成功。九期一可能会代表一种新的作用机制用于治疗阿尔茨海默病，并且在全球研究中进一步探索，全球三期临床试验绿色记忆的研究会帮助我们更好地理解九期一在全球应用的情况。

通过审查其他的科学创新委员会的成员，包括Philip Scheltens，还有Susan Preschin，这些观点是来自于他们，感谢各位的聆听！