述评人：况伟宏  教授  

四川大学华西医院心理卫生中心副主任（医疗）博士，教授，主任医师。

中国老年医学会老年精神医学与心理健康分会副理事长，中华医学会精神科专委会老年精神病学组副组长，四川省心理卫生协会理事长，四川省康复医学会精神康复专委会主任委员，国际老年精神科医师协会（IPA）终身会员。

《中华精神科杂志》编委，《中国心理卫生杂志》编委。

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。AD作为一种进展性疾病，被认为在症状出现前20年或更早便已发生，其基本病理特征是大脑淀粉样斑块沉积和神经纤维缠结，通常在出现痴呆症状之前即在大脑中沉积，因经年疾病进展导致大脑中涉及思考、学习和记忆等认知功能的神经元遭到损害和破坏，随后大脑其他部分功能神经元也受到影响，甚至出现基本自理能力丧失，极大影响生活质量[1]。

对于尚未出现认知受损的AD患者，AD病理学的生物标志物被用来识别痴呆风险，以便及早开展AD痴呆症状发展的预防；对于已出现认知受损的AD患者，AD生物标志物则用作评估AD是否是潜在的病因。早期检测认知受损标志物、对疾病做到尽早识别将有助于预防或延缓认知障碍的发展[2]。随着FDA批准抗淀粉样蛋白单克隆抗体药物，第一个被认为可以改变病情的AD治疗方法问世，因此是有效识别有淀粉样蛋白斑块的患者的主要挑战之一，由于成本和安全性等方面考量，淀粉样蛋白PET和脑脊液生物标志物的适当使用标准通常只建议对诊断有重大不确定性的患者进行检测。一项来自美国华盛顿大学医学院神经病学系Randall教授团队的最新研究，在Neurology杂志发表了研究论文 “血浆淀粉样蛋白β-42/40用于检测阿尔茨海默病淀粉样蛋白斑块的验证” [3] ，研究创新性地通过高精度的免疫沉淀质谱分析（IPMS）检测法，结果表明血浆检测Aβ42/Aβ40水平可作为检测淀粉样蛋白斑块的稳健指标，这将减小AD的诊断成本，还有助于招募更有代表性的患者，有利于临床研究，使开发有效的治疗方法成为可能。

除了认知受损及其与神经病理学的关联，AD的神经精神症状（NPS）也是亟待关注的课题，有证据表明，大脑中出现的淀粉样蛋白沉积通常与随后的神经元变性及NPS存在相关性，且认知受损越重，精神症状如抑郁和焦虑也会愈加频繁且严重[4]。 2022年1月，瑞典隆德大学马尔默临床科学系临床记忆研究室的Oskar Hansson团队发表了“无认知损害的老年人情感淡漠、焦虑和抑郁的发生：阿尔茨海默病病理和认知减退的影响”一文[5]，研究纳入前瞻性瑞典BioFINDER研究的无认知损害的老年人356例并进行长达八年的随访，研究结果提示基线的β-淀粉样蛋白病理与纵向的情感淡漠和焦虑水平升高相关，提示某些神经精神症状是AD的早期临床表现，与认知功能一样需要得到临床关注。三月，英国伦敦国王学院老年精神科的Ballard教授团队在国际著名杂志Nature Reviews of Neurology发表了题为“阿尔茨海默病中的精神病-机制、遗传学和治疗机会”的综述[6]，系统阐述了AD中的精神症状的特征及其发生的遗传学、神经影像学等方面的机制及相关的治疗方案，提出精神分裂症和AD的风险基因都可能参与AD中精神疾病的发生，同时Tau病理和Kalirin介导的突触功能障碍可能是AD精神病的神经生物学病因，从遗传机制上阐明了精神病性症状与AD发病的关联。

实际上，精神疾病在AD患者中十分常见，或可视为神经退行性疾病进展中的一部分，NPS的频率和严重程度随着认知的恶化而增加,提示NPS和认知功能障碍可出现平行发展，即NPS可能构成AD的早期表现，对此在初级保健中应加以重视及预防。值得注意的是，正在开发的大多数治疗AD精神病的药物，其作用机制与最早开发的用于精神分裂症的老式抗精神病药物有关[6]，可能表明有AD与精神分裂症等精神疾病有着共同的潜在疾病机制。未来还需更多研究系统探究AD的精神病症状及其与精神分裂症症状的机制重叠，这种方法或许可以促进更有针对性地对AD患者使用抗精神病药物。

近年来，越来越多的研究表明，早期AD生物标志物如β-淀粉样蛋白可能是认知受损老年人情感淡漠和焦虑或其它精神性疾病发生发展背后的重要驱动因素，因此早期检测AD疾病的生物标志物、早期识别AD患者精神症状对控制AD的进展尤为重要。

参考文献：

2021 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2021 Mar;17(3):327-406.

Nakamura A, Kaneko N, Villemagne VL, et a. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer's disease. Nature. 2018 Feb 8;554(7691):249-254.

Li Y, Schindler SE, Bollinger JG, et al. Validation of Plasma Amyloid-β 42/40 for Detecting Alzheimer Disease Amyloid Plaques. Neurology. 2022 Feb 15;98(7):e688-e699.

Geda YE, Krell-Roesch J, Sambuchi N, et al. Neuropsychiatric Symptoms and Neuroimaging Biomarkers in Alzheimer Disease Which is the Cart and Which is the Horse. Am J Geriatr Psychiatry. 2017 Jul;25(7)694-696.

Johansson M, Stomrud E, Johansson PM, et al. Development of Apathy, Anxiety, and Depression in Cognitively Unimpaired Older Adults: Effects of Alzheimer's Disease Pathology and Cognitive Decline. Biol Psychiatry. 2022 Jan 31:S0006-3223(22)00053-1.

Ismail Z, Creese B, Aarsland D, et al. Psychosis in Alzheimer disease - mechanisms, genetics and therapeutic opportunities. Nat Rev Neurol. 2022 Mar;18(3):131-144.