The complexity of Alzheimer’s disease: an evolving puzzle

阿尔茨海默病的复杂性：一个不断演变的谜题 

摘要译文

阿尔茨海默病（AD）的历史始于1907年，直到20世纪末才确定其病理、基因亚型，提出首个致病假说。得益于生物标志物和各种新技术，AD的概念很快从老年前期健忘型痴呆的静态观点转变为一个在临床上可能表现为正常认知或不同类型痴呆的生物学实体。研究清楚地表明AD在多个方面都具有异质性，比如淀粉样蛋白成分、tau蛋白分布、淀粉样蛋白与tau蛋白的关系、临床症状、遗传学背景等。因此，很可能无法用一种病理学过程去解释AD。由于临床、病理、生物标记物的发展时序不匹配，AD的研究备受阻碍，以致难以形成诊断金标准和药物开发筛选的模型。最近，基于大数据和机器学习的研究策略可在真实世界中研究AD，有望补全AD谜题最后的缺失部分。

关键词：阿尔茨海默病，痴呆，神经退行性疾病，淀粉样蛋白

原文链接：

https://journals.physiology.org/doi/pdf/10.1152/physrev.00015.2020

Ferrari C, Sorbi S. Physiol Rev. 2021 Jul 1;101(3):1047-1081.

解读人：陈帅  教授 

河南省人民医院神经内科副主任医师、博士。

文献解读

2017年7月意大利佛罗伦萨大学神经科学、心理学、药物研究和儿童健康系的Camilla Ferrari 团队在Physiological Reviews上发表题为“The complexity of Alzheimer’s disease: an evolving puzzle”（《阿尔茨海默病的复杂性：一个不断演变的谜题》）的综述。本文对其AD临床异质性部分进行解读。

目前认为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是由Aβ淀粉样斑块和神经原纤维缠结定义的，临床表现可以从正常认知到不同类型、不同程度痴呆的连续性实体。典型AD的核心症状为进展性情景记忆障碍，病理上对应神经纤维缠结在颞叶内侧面的早期分布，最终演变为以遗忘为主的多认知域痴呆。得益于生物标志物和影像技术的发展，AD在临床和病理上的异质性不断被揭示。不少的AD患者，尤其是年轻患者，常以视觉、语言、执行/行为异常或运动障碍为首发和主要症状，即非典型AD表型。在脑脊液和PET生物标记物临床应用逐渐普及的背景下，及时精准诊断非典型的AD，并给予恰当的治疗尤为重要。

一、AD临床表现的异质性

经典晚发型AD以记忆障碍和内侧颞叶、顶叶脑萎缩为主要特征。但在6-14%的AD患者中，其记忆功能相对保留，而表现为非遗忘型局灶综合征。比如以语言、视空间结构、执行功能/行为异常或运动障碍为首发和主要症状的非典型AD临床表型。这些局灶综合征在早发型AD中更为常见。

原发性进行性失语（PPA）是以语言障碍为核心表现的临床综合征，分为三个亚型：流利/语义型（SD）、非流利型（PNFA）和少词变异型（LvPPA）。前两者与额颞叶痴呆（FTD）病理相关，LvPPA主要对应AD病理（55%-100%）。LvPPA患者存在找词困难、复述困难、命名障碍和语音障碍，而语法、单词理解相对保留。在LvPPA中，命名障碍虽很常见，但与SD不同，其客体语义性知识和单字理解通常保留。言语犹豫磕绊可能与PNFA类似，但LvPPA患者没有明显的语法错误、电报言语或运动性言语缺陷。MRI和FDG-PET扫描通常显示左侧颞叶后部和顶叶下部萎缩/低代谢的证据。随着病情进展，其他认知功能亦可逐渐波及。

后皮层萎缩(PCA)核心特征是进行性视空间功能障碍。PCA中AD病理占绝大部分(62-100%)。PCA临床表现包括空间和物体感知障碍、同时性失认、视觉共济失调、眼球运动失用（巴林特综合征）；计算障碍、书写困难、左右混淆和手指失认（Gerstmann综合征）；以及结构性、穿衣或肢体失用症，环境失认、阅读困难、面容失认等。根据临床症状和脑萎缩部位，又大致分为两种临床影像亚型：颞枕型和双顶型。颞枕型的特征是物体、符号、单词或面孔的视觉识别缺陷；而忽视、失用、Gerstmann或Balint综合征是双顶型典型表现。

皮质基底综合征(CBS)临床表现包括不对称肢体僵硬、肌张力障碍、失用、异己肢和皮层复合感觉障碍，结构影像可见不对称性顶叶萎缩。CBS最初被认为是由tau病理引起的独特的临床病理类型，后来发现在其他神经退行性疾病中也可出现。约24-50%的CBS具有AD病理改变。CBS如合并显著的情景记忆障碍、视空间/视知觉障碍、肌阵挛或LvPPA则提示AD。Aβ/tau的脑脊液和PET生物标记物有助于CBS病因诊断。

以执行功能障碍或行为异常为突出表现的AD综合征，称为额叶型AD。最近一项研究发现执行功能障碍和行为异常这两种不同表型的患者都存在双侧颞顶叶萎缩而额叶却保留，据此把二者统一命名为执行障碍/行为异常型AD。临床上鉴别执行障碍/行为异常型AD和行为变异型FTD比较困难。在诊断为FTD的患者中，约7-20% 具有AD病理改变。有研究发现行为变异型FTD患者前脑萎缩更重，而执行障碍/行为异常型AD表现出颞顶叶萎缩的典型AD影像模式。此外如存在记忆障碍更支持执行障碍/行为异常型AD。与CBS类似，Aβ和tau的脑脊液和PET生物标记物有助于行为异常痴呆患者的病因病理诊断。

二、非典型AD的识别与诊断

尽管并不高度特异，非典型AD通常存在与局限性症状相对应的脑区萎缩或低代谢。在识别AD局灶性症状的基础上，重点观察与临床症状相关的脑区萎缩可增加诊断的确信度。如记忆障碍观察海马萎缩，LvPPA观察左颞顶叶萎缩，视觉空间障碍观察后部顶枕叶皮质萎缩，执行功能障碍/行为异常型观察颞顶叶萎缩，皮质基底节综合征观察不对称性顶叶或运动皮质周围萎缩。诚然，非典型AD的诊断比典型AD更依赖生物标志物。最新的NIA-AA标准建议采用A/T/N系统对生物标志物进行分类。A代表淀粉样蛋白病理，通过CSF Aβ 或amy-PET反映；T代表tau病理，通过CSF p-tau或tau-PET反映；N指的是神经退行性变，通过MRI、FDG-PET、脑脊液总tau蛋白评定。A定义了AD的病理变化，对于AD的病理诊断是必要的，但不是充分的。据此框架，A+T+同时阳性指示典型的AD病理。N并不一定指示AD病理，更多的是指严重程度。如果T和N呈阳性而没有A（A-T+N+）则提示非AD病理，而A+T-N+则提示AD伴随非AD病理变化。 

因此，对于不典型AD除结构MRI外，应尽可能完善脑脊液和PET生物标记物检查，允许不典型AD在疾病早期得到及时确信的诊断，进而为患者提供个体化的治疗和康复护理措施。

(图据Physiological & Reviews)

图1.阿尔茨海默病史的里程碑。AD临床概念的演变始于20世纪70年代末，并以AD脑的神经病理成分的发现为佐证。提出了平行的新的神经病理学标准。近十年来，研究AD的新方法不断发展，AD的生物标志物也越来越重要。2000年初开始了淀粉样蛋白免疫清除药物研究的时代，目前该方向研究正在放缓。时间轴显示，大多数关于AD的研究都是根据旧的诊断标准对患者进行分类的。

(图据Physiological & Reviews)

图2.阿尔茨海默病的临床谱系。阿尔茨海默病患者的认知功能可能完好无损，也可能表现为轻度认知障碍或不同类型的痴呆综合征。典型的健忘性痴呆约有10-30%的病例不是由AD病理引起的。