刘军   教授

l  广州医科大学附属第二医院神经科教授，主任医师，博士生导师，神经变性病与认知障碍专科主任

l  中国康复医学会阿尔茨海默病与认知障碍专业委员会副主任委员，中国医师协会神经病学分会认知障碍专业委员会委员，广东省基层医药学会神经内科分会主任委员，广东省精准医学应用学会阿尔茨海默病分会主任委员，广东省医学会神经病学分会痴呆学组组长

目前全球痴呆患者超过5000万，预计到2050年，患者总数将达到1.5亿，其中阿尔茨海默病(AD)患者占到60%-70%[1]，是21世纪的主要健康挑战之一。AD是一种神经退行性病变，病程漫长且处于不断进展中，早预防、早治疗对该病至关重要。但现实是AD的诊疗面临重重挑战。AD的发病机制仍不明确，这极大程度上增加了寻找有效治疗靶点和诊断性生物标志物的难度。此外，既往常用治疗药物仅能改善症状不能治愈AD，这也是治疗效果欠佳的重要原因。虽然面临如此多的挑战，但AD领域专家一直在努力探索，不断从基础机制、生物标志物、药物研发等多个方面深入研究，希冀为AD诊疗添砖加瓦。那么目前国际上AD药物的研发现状如何？AD的发病机制是否有新的进展？有无新型生物标志物可用于AD诊疗的预测？本期三篇论文对此进行了论述和研究。

在药物研发进展方面，2021年5月，美国内华达大学拉斯维加斯分校联合健康科学学院脑健康系的Jeffrey Cummings教授在国际知名杂志Alzheimer’s & Dementia发表文章“Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2021”(《阿尔茨海默病药物研发管线：2021年》)，从AD的在研药物及药物靶点等方面汇总了药物研发的新进展[2]。文中提及，截至到2021年1月，有152项关于AD疗法的临床试验，涉及126种药物，大多数药物旨在聚焦AD的发病机制来实现疾病修饰，主要包括淀粉样蛋白(Aβ)、Tau蛋白、炎症/感染、氧化应激、代谢和生物能量、血管因子、突触可塑性/神经保护和脑-肠轴等靶点。总的来说，Aβ和tau蛋白、炎症、突触可塑性等仍是目前AD药物研发的主要组成部分，而脑-肠轴、表观遗传等新型靶点在药物研发和临床应用上同样具有巨大潜力。

基础研究结果是临床应用的前提和钥匙，AD的基础研究一直是学术界的热点。美国西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学系Bin Zhang团队于2021年4月在Alzheimer's & Dementia杂志中发表“Integrative metabolomics-genomics approach reveals key metabolic pathways and regulators of Alzheimer’s disease”(《综合代谢组学-基因组学方法揭示了阿尔茨海默病的关键代谢通路和调节因子》)一文[3]。为明确AD代谢特征的相关问题，该研究系统分析了AD患者的多组学数据，对1518名受试者的代谢组学分析发现，短链酰基肉碱和中/长链酰基肉碱与AD的临床结局(情景记忆评分和疾病严重程度)显著相关，此外从MCI进展至AD的患者中，中/长链酰基肉碱水平显著升高。综合该研究其他结果提示，低水平的短链酰基肉碱/氨基酸和高水平的中/长链酰基肉碱可能是AD早期高度预测性的诊断性生物标志物，这一研究结果为从代谢角度考虑AD早诊早治提供了新思路。

随着技术的发展，高灵敏度检测技术让检测AD血液标志物的理想照进了现实。同年11月，来自荷兰阿姆斯特丹自由大学临床化学系神经化学实验室的Charlotte E Teunissen在国际知名期刊Lancet Neurology(《柳叶刀•神经病学》)上发表题为“Blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease: towards clinical implementation ”(《阿尔茨海默病的血液生物标志物：走向临床应用》)的综述[4]。综述中提及，得益于新型高灵敏度的检测技术，血液中微量Aβ、磷酸化Tau蛋白(pTau)和神经丝轻链蛋白(NfL)以及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)已可被检测到。在散发性AD中，血浆Aβ1-42与Aβ1-40比值(即Aβ42/40)与脑脊液和正电子发射计算机断层显像(PET)中Aβ异常具有一致性，同时，血浆中错误折叠的Aβ1-42及Aβ42/40比值降低与认知功能下降和疾病进展相关。随着高敏检测技术的发展及其与影像学的配合，新型标志物将不断涌现，均有助于推动改进当前新药临床试验的设计和开展。

当今社会老龄化进展日益严重，受AD困扰的家庭逐年上涨。目前临床使用的药物仅能改善患者的症状，多数疾病修饰疗法的相关药物仍处于临床试验中，能够通过临床试验并顺利上市的AD治疗药物并不多。由于AD的发病机制未明且靶点众多，因此对AD病理机制及生物标志物的进一步探究是研发有效药物的基础，同时借助于不断提高的科技实力，有望发现AD的新型生物标志物以利于早期诊断并及早预防。

参考文献：

1.   Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020 Aug 8;396(10248):413-446. 

2.   Cummings J, Lee G, Zhong K, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2021. Alzheimers Dement (N Y). 2021 May 25;7(1):e12179. 

3.   Horgusluoglu E, Neff R, Song WM, et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI); Alzheimer Disease Metabolomics Consortium. Integrative metabolomics-genomics approach reveals key metabolic pathways and regulators of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2021 Nov 10.

Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer's disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):66-77.