述评人：陈海波 北京医院神经内科主任医师

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种主要影响脑内多巴胺能神经元系统，以运动障碍为主要临床表现的神经退行性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默病，临床微生物学及动物实验均已证实肠道菌群改变是PD发病机制之一[1]，然而，更多的细节仍需研究者们去揭露，肠道菌群改变究竟是如何导致中枢神经系统内的多巴胺能神经元损害的？以下几篇文章即是研究者们在此领域中做出的成果，为后来者们提供了新见解。

2020年11月，来自美国宾夕法尼亚州立医学院神经与行为科学系的Travagli教授及其团队在国际知名期刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上发表综述文章“Parkinson disease and the gut: new insights into pathogenesis and clinical relevance”（《帕金森病与肠道: 发病机制和临床相关性的新见解》），从神经通路、肠道功能、动物研究                                                                                                                            及临床表现等方面阐述了帕金森病肠道起源的发病机制及新进展[2]。环境病原体可导致肠道神经系统积累异常α-突触核蛋白，后者可通过迷走神经传输到迷走神经背侧神经核（DMV）、黑质致密部（SNpc）和高级皮层。经实验证明，迷走神经可能是PD发病机制中α-突触核蛋白向中枢传播的重要通路。除SNpc、DMV、肠道神经系统外，在蓝斑、颌下腺等组织中亦发现累积的α-突触核蛋白，后者于胞内聚集形成路易小体或路易突起。除了外源性毒物（农药、杀虫剂）外，中枢源性病因（神经毒素MPTP、6-OHDA）也可以导致PD，出现胃肠功能紊乱及PD运动症状。此外，PD患者存在肠道菌群紊乱，其对PD的发病及治疗影响重大。将PD患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，可导致类PD症状，而目前的PD药物均会影响肠道功能，影响药物吸收及疾病治疗。因此，恢复正常的肠道菌群，有可能对PD起到疾病修饰作用或改善其非运动症状。因此，亟需研发纠正或改善肠道菌群紊乱的药物或方法。

2021年3月，英国Quadram生物科学研究所Romano教授在知名杂志NPJ Parkinson’s Disease刊登了一篇题为“Meta-analysis of the Parkinson’s disease gut microbiome suggests alterations linked to intestinal inflammation”（《荟萃分析：帕金森病肠道微生物组改变与肠道炎症相关》）的荟萃分析[3]，此文涵盖了6个国家，9个队列，共10项研究。通过原始数据，对16s rRNA基因扩增子数据重新测量肠道微生物的丰富度、均匀度、稀有度，评估对照组与PD患者肠道微生物的α多样性、β多样性和差异丰度。研究表明，PD患者的肠道微生物多样性和丰度是明显高于对照组的，拟杆菌、普氏菌、厚壁菌门是肠道微生物的关键菌群，丰度用于定义三种肠型。分析肠型无法得出显著性差异，而聚类分析后可发现PD患者中双歧杆菌科和阿克曼氏菌科更多，对照组毛螺旋菌科更富集。通过基于距离的冗余分析方法，PD患者富含乳酸杆菌属、双歧杆菌属、阿克曼氏菌属、甲烷杆菌属等，阿克曼氏菌可降解肠道中的黏液，使大便干燥，而甲烷杆菌产生甲烷可减少肠道蠕动。对照组健康人富含罗氏菌属等，主要为产丁酸菌，产丁酸菌可维持肠道上皮功能、抗炎、促进小胶质细胞正常发育。

2021年5月，南京医科大学附属苏州医院神经内科刘毅、裴少芳和消化内科周春立团队在期刊Microbial Cell Factories上发表了题为“Evaluation of fecal microbiota transplantation in Parkinson's disease patients with constipation”（《帕金森病便秘患者中粪便微生物移植的评价》）的论文[4]，基于肠道菌群紊乱的原理，该文尝试对11名PD患者进行粪菌移植（FMT）治疗，并评估了FMT的有效性及安全性。FMT后6周、12周，PD患者的运动症状（UPDRS评分改善）、非运动症状（NMSS评分改善）、便秘症状（PAC-QOL评分和Wexner便秘评分改善）均好转，病情严重分级减轻（Hoehn-Yahr分级量表显著降低）。小肠细菌过度生长得到抑制（乳果糖H2呼吸试验）、胃肠蠕动改善（FMT后平均口-盲通过时间105.45±20.18min，FMT前为150.91±12.21min）。PD患者的便秘症状改善可能与菌群丰度增加有关，FMT前PD患者拟杆菌占优势，而FMT后PD患者的毛螺菌科、瘤胃球菌属、布劳特氏菌属等明显增加。FMT显著有效，安全性也得到了验证，11名PD患者均未出现任何不良事件，如发热、腹痛、缺氧、阵发性房颤、移植相关的下消化道出血、胆汁淤积、肝损伤等。当然，限于样本量，需要后续大样本多中心的研究进一步验证有效性及安全性。

众所周知，PD的非运动症状严重影响了患者的生活质量，目前的临床难题是研发新的疾病修饰药物以减缓或预防PD的发生，新的治疗措施以改善非运动症状。众多研究者已发现肠道菌群与PD的发生发展密切相关。动物研究表明，进行粪菌移植后，肠道菌群中拟杆菌的构成比降低，动物的PD症状得到改善。临床研究表明，PD患者与健康人的肠道菌群构成不同，与健康者相比PD患者的肠道菌群紊乱，拟杆菌显著增多，粪杆菌显著减少。小样本移植正常人的粪菌给PD患者的FMT研究，也可以改善PD的胃肠症状。因此，逆转肠道菌群失调是否可以干预疾病的进展甚至逆转疾病，成为众多研究者的关注热点。在研发新型疾病修饰药物及干预措施时，肠道菌群也可能是一个具有潜力的切入方向。

参考文献

1. Mertsalmi TH, Aho VTE, Pereira PAB, et al. More than constipation-bowel symptoms in Parkinson’s disease and their connection to gut microbiota. Euro J Neuro. 2017; 24: 1375–1383.

2. Travagli RA, Browning KN, Camilleri M. Parkinson disease and the gut: new insights into pathogenesis and clinical relevance. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(11):673-685.

3. Romano S, Savva GM, Bedarf JR, et al. Meta-analysis of the Parkinson's disease gut microbiome suggests alterations linked to intestinal inflammation. NPJ Parkinsons Dis. 2021; 7(1):27.

4. Kuai XY, Yao XH, Xu LJ, et al. Evaluation of fecal microbiota transplantation in Parkinson's disease patients with constipation. Microb Cell Fact. 2021;20(1):98.