摘要

目的：帕金森病（Parkinson Disease，PD）中肠道微生物组的改变已经得到反复验证。然而，人们对这种改变是否是发生在疾病发病前以及它们与PD风险和前驱症状标志物间的相关性所知甚少。我们调查了这些特征与肠道微生物组组成的关系。

方法：研究既定的PD风险和前驱标志物以及与饮食/生活方式、肠道功能和药物相关的因素，以及它们与666例老年TREND（图宾根神经退行性变早期检测危险因素评估）研究受试者的粪便样本中的细菌α/β多样性、肠型、丰度差异间的相关性。

结果：在风险和前驱症状标志物中，体力活动、职业性溶剂暴露和便秘与α-多样性相关。体力活动、性别、便秘、可能的快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）和吸烟与β多样性相关。阈下帕金森病与体力活动间具有交互作用。在其他因素中，年龄和降尿酸药物与α-和β-多样性有关。缺乏运动和便秘在富厚壁菌肠型个体中最高。在富普雷沃氏菌肠型患者中，便秘发生率最低，阈下帕金森病发生率最低。不同丰度的类群与便秘、体力活动、可能的RBD、吸烟以及阈下帕金森病有关。黑质高回声、嗅觉丧失、抑郁、直立性低血压、泌尿/勃起功能障碍、PD家族史和前驱PD概率没有显示出明显的微生物组相关性。

解读：帕金森病的几个危险和前驱标志物与肠道微生物组组成有关。然而，需在基于PD病例的前瞻性临床和（多）组学数据中进一步验证肠道微生物组对PD风险和PD前驱症状中潜在的微生物依赖亚型的影响。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ana.25788

Heinzel S, Aho VTE, Suenkel U, et al. Ann Neurol. 2020 Aug;88(2):320-331.

解读人 陈艳杏教授 浙江大学医学院附属第二医院神经内科,副主任医师

文献解读

2020年8月，德国基尔大学神经病学系的Sebastian Heinzel博士在著名期刊Annals of Neurology（《神经病学年鉴》）上发表了题为“Gut Microbiome Signatures of Risk and Prodromal Markers of Parkinson Disease”（《帕金森病风险和前驱症状中的肠道微生物组特征》）的研究，分析了帕金森病（PD）的风险以及前驱期标志物与肠道微生物组成的关系。

在前驱和临床确诊的PD患者中，胃肠道病理性α-突触核蛋白沉积和便秘的存在表明胃肠-脑轴在PD的早期发病机制中起着不可或缺的作用。目前的假说认为突触核蛋白病理通过迷走神经从胃肠道上升到大脑。然而，肠道微生物群在帕金森病中的具体作用以及影响微生物群-肠道-大脑轴调节过程的因素仍未知。PD的前驱期可持续数年甚至数十年之久。基于此，可以根据年龄和特定的标记物计算个体前驱PD概率。国际帕金森和运动障碍学会（MDS）关于前驱期PD的研究标准中确定的年龄和一些标志物也与肠道微生物变化有关；这些包括风险标志物，如男性、糖尿病、不吸烟、不使用咖啡因，和前驱症状标志物，如RBD（快速眼动睡眠行为障碍）、便秘和抑郁症。此外，不运动是PD和大多数老年人常见的慢性病的风险标志。因此，本研究评估了肠道微生物多样性、肠道类型和分类组成，并调查了它们与一整套PD风险和前驱症状标记物、前驱期PD概率以及其他的潜在混杂因素的相关性。

该研究基于前瞻性收集的队列TREND（Tübingen Evaluation of Risk Factors for Early Detection of Neurodegeneration，即Tübingen神经退行性变早期诊断的危险因素评估)，所有的受试者都是Tübingen的参与者。该队列通过是否存在嗅觉丧失、抑郁和/或可能的RBD，招募了部分PD风险增加的参与者。该研究在过去10年对1202人进行了两年一次的综合评估，在研究的第三次随访时使用包含DNA稳定剂的收集管对粪便取样，收集到了745名参与者的粪便样本。排除服用抗生素药物、PD患者或非典型/继发性帕金森综合征、PD事件病例以及饮食和药物数据缺失的个体，最终纳入666例受试者。一共分析了9项风险和9项前驱期标志物，以及90个其他变量。

研究发现，便秘严重程度和年龄与肠道微生物群α-多样性呈正相关，而体力活动和职业性溶剂暴露以及甲状腺药物、降尿酸药物的摄入和爬楼梯时的疲劳与α-多样性呈负相关。β-多样性分析表明，肠道微生物组成的样本间差异与帕金森病的多个风险和前驱症状显著相关。除了年龄，体力活动、便秘和BMI解释了大部分差异。此外，性别、吸烟、可能的RBD、不同的药物和黑面包消费与β-多样性相关。这些结果提示了，微生物组成在前驱期PD就已经发生了变化。尿酸盐是一种强大的抗氧化剂，可降低帕金森病风险。而黑面包富含粗纤维，可能与更好的肠道屏障完整性和短链脂肪酸（SCFA）产生相关，也提示了饮食在前驱期PD中的重要作用。

研究发现，富含类杆菌（占样本的70.9%）的微生物组比富含普氏杆菌（21.5%）和厚壁菌（7.7%）的微生物组更为常见。肠型在不同的风险和前驱期标记物以及其他因素上存在差异（如表）。如图，对于富含厚壁菌的肠型，观察到最低的体力活动水平以及最严重的便秘。较高的体力活动水平与富含类杆菌的肠型有关。在富含普氏杆菌的肠型患者中，便秘的严重程度最低，阈下帕金森征最不常见，提示了普氏杆菌与前驱期PD的相关性。将PD患者的便秘视为与肠道神经系统紊乱有关，也会出现类似于受累脑结构的细胞改变的话，则普氏杆菌与前驱期自主神经和运动障碍具有共同的相关性，也提示了便秘代表的是一个共同的病理过程。然而体力活动与肠型相关性的潜在机制仍需进一步研究。

研究还发现，与β-多样性相关的几个变量也与特定菌群的丰度有关。具有最多差异丰度菌群的变量是便秘。便秘严重程度的增加与粪杆菌和玫瑰杆菌丰度的减少相关，体力衰竭与双歧杆菌减少、可能的RBD与乳酸杆菌减少显著相关。此外，运动障碍与气味菌减少有关；可能的RBD与粪球菌和维克多菌的减少以及嗜血杆菌的丰度增加相关；降尿酸药物与较高的梭菌III和副梭菌丰度相关。这些结果部分与既往关于PD和RBD的研究结果存在一定差异，可能是因为不同的前驱期PD亚型（比如RBD代表早期自主神经失神经亚型），其肠道受累情况会有不同。此外，微生物组随着从前驱期到临床确诊的PD，而发生变化。便秘严重程度与粪便杆菌减少显著相关，这类菌群可产生SCFA，对肠道粘膜产生积极影响。阈下PD患者的气味菌减少，而气味菌与SCFA产生和色氨酸代谢相关，进而可能影响胃肠道的完整性、5-羟色胺能肠功能以及中枢神经系统功能。但是，上述这些微生物指标均与黑质高回声、嗅觉丧失、抑郁、直立性低血压、泌尿/勃起功能障碍、帕金森病家族史或前驱期PD概率无关。

综上，帕金森病的一些风险和前驱症状标记物，特别是与运动和便秘相关的，与微生物α-和β-多样性、肠型和细菌丰度的改变有关。便秘、体力活动、可能的RBD、尿酸水平、吸烟和阈下帕金森病可能与帕金森病的前驱微生物群特别相关。该研究为帕金森病前驱期的鉴别提供了新的依据。

表：肠型与帕金森病风险和前驱症状的相关性及其他因素

注释：a p<0.009，Bonferroni校正多重检验后。b p<0.05，未校正

（表据Ann Neurol）

图：肠型在（A）体力活动水平的比例，（B）便秘的严重程度，（C）代表阈下帕金森征的运动障碍个体比例的差异。

（图据Ann Neurol）