述评专家：张杰文教授 河南省人民医院（郑州大学人民医院）神经内科主任，神经病学教研室主任

中国第七次全国人口调查显示，我国60岁及以上人口已占总人口的18.7%，我国已经步入老龄化社会，老龄化使阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统变性病成为重大的医学和社会问题，严重威胁老年人的健康，给照护者、家庭和社会带来巨大负担[1]。阿尔茨海默病、帕金森病等疾病发展到严重阶段，可以导致患者的认知功能严重下降，生活自理能力几近丧失。因此，如何做到对轻度患者早发现、早预防，对中重度患者早遏制、缓进展，全球公共卫生医疗体系亟需诊治此类疾病的策略和手段。

早期对于神经系统退行性疾病的研发策略是基于Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白神经纤维缠结、α突触核蛋白、环境毒素等假说，近30年以来，医学微生物学的蓬勃发展为解决上述疑问提供了新的破题思路。肠道微生物组可以通过微生物-肠-脑轴影响神经途径、内分泌途径、免疫途径等多个系统[2]，对认知功能产生直接及间接的影响。来自维克森林生物技术中心微生物与免疫学系，内科-分子医学系的Hariom Yadav博士，与维克森林医学院J·保罗·斯蒂克特老年医学中心Suzanne Craft博士去年在EBioMedicine（《生物医学》）合作发表了“Gut mycobiome and its interaction with diet, gut bacteria and alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment: A pilot study”（《轻度认知功能障碍受试者的肠道菌群及其与饮食、肠道细菌和阿尔茨海默病标志物的相互作用：一项初步研究》）一文。文章纳入17例老年人，其中11例为轻度认知功能障碍（MCI）患者，6例为认知正常的老年人。研究表明，在轻度认知功能障碍MCI患者中，肠道真菌属构成与健康人的相比已经有了显著的α多样性改变。MCI患者肠道菌群的改变，也与脑脊液中多种阿尔茨海默病标记物（如：Aβ40、Aβ42以及tau、tau-p181）有关。通过改良地中海生酮饮食或美国心脏协会饮食干预后，肠道真菌属构成发生了良性的逆转改变。这意味着通过饮食干预，最终有希望逆转MCI的进一步恶化[3]。

同年，上海同济大学附属第十人民医院胃肠外科秦环龙教授和神经内科刘学源教授团队在国际知名期刊Journal of Alzheimer's Disease（《阿尔茨海默病》）发表“The Association of Post-Stroke Cognitive Impairment and Gut Microbiota and its Corresponding Metabolites”（《卒中后认知功能障碍与肠道微生物及其代谢产物的相关性》）的研究论文，研究一共纳入了83例患者：其中65名患者为核磁影像确诊的新诊断的急性缺血性卒中（AIS），之后又招募18例新的AIS患者，对其补加益生菌辅助治疗。文章指出了在急性缺血性脑卒中后认知功能障碍（PSCI）的患者中，肠道菌群的α多样性及丰度较无PSCI患者明显下降。研究表明，梭杆菌的增多、产短链脂肪酸菌减少与PSCI正相关；并证实，益生元或益生菌治疗，可改善卒中患者的情绪，包括焦虑及抑郁状态。此外，他们还建立了有效的模型，拟合10种肠道菌属及己酸水平预测卒中后认知功能损害 [4]。

此外，德国基尔大学神经病学系的Sebastian Heinzel博士在期刊Annals of Neurology（《神经病学年鉴》）上发表了题为“Gut Microbiome Signatures of Risk and Prodromal Markers of Parkinson Disease”（《帕金森病风险和前驱症状中的肠道微生物组特征》）的研究。研究纳入666例老年TREND（图宾根神经退行性变早期检测危险因素评估）研究的受试者，并对受试者肠道菌群的多样性和群属的差异性（分别为α及β）进行了分析，发现便秘严重程度、年龄与α-多样性呈正相关，而体力活动、职业性溶剂暴露、甲状腺药物、降尿酸药物的摄入和爬楼梯时的疲劳与α-多样性呈负相关。年龄、体力活动、便秘、BMI、性别、吸烟、可能的RBD（快速眼动睡眠行为障碍）、不同的药物和食用黑面包与β-多样性相关 [5]。总体来看，体力活动、尿酸高、食用粗纤维食物对帕金森病是有保护作用的。

以上研究均表明，在疾病早期，通过饮食的改变、运动、补充益生菌等手段，可以改变肠道菌群的丰度，通过菌群-肠-脑轴进一步维持健康的神经系统，患者认知功能是有望通过早诊早治及时逆转的。我们期待今后研发人员可以基于脑-肠轴理论开发更多新靶点的药物，改善症状、延缓疾病进展，甚至是逆转疾病。

参考文献

[1] http://www.stats.gov.cn/tjsj/sjjd/202105/t20210512_1817336.html

[2] Hill JH, Round JL. SnapShot: Microbiota effects on host physiology. Cell. 2021;184(10):2796-2796.e1.

[3] Nagpal R, Neth BJ, Wang SH, et al. Gut mycobiome and its interaction with diet, gut bacteria and alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment: A pilot study. EBioMedicine. 2020;59:102950. 

[4] Liu YQ, Kong C, Gong L, et al. The Association of Post-Stroke Cognitive Impairment and Gut Microbiota and its Corresponding Metabolites. J Alzheimers Dis. 2020;73(4):1455-1466.

[5] Heinzel S, Aho VTE, Suenkel U, et al. Gut Microbiome Signatures of Risk and Prodromal Markers of Parkinson Disease. Ann Neurol. 2020;88(2):320-331.