文/ 杜怡峰教授 山东第一医科大学附属省立医院神经内科主任医师

AD是一种与年龄相关的神经退行性疾病，以缓慢进行性记忆衰退为特征，认知功能障碍是大多数患者的早期表现，目前尚没有逆转疾病进程的治疗方法。随着全球人口老龄化的加剧，AD的患病率逐年飙升。据《世界阿尔兹海默病2018年报告》，全球目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.52亿。其中，有约60%-70%为阿尔兹海默病患者。该疾病的社会经济成本更加令人生畏，除了用于AD患者诊治及照料的直接费用，照护成本、间接费用也越来越高。因此，如何遏制快速增长的 AD 发病率、延缓AD的疾病进程应被视为一个全球性的公共卫生问题。

近几十年来的许多研究都期望能阐明 AD 的病因学，但其确切的发病机制仍然不清楚。肠道菌群是机体的重要组成部分, 多项研究均揭示了人类肠道微生物群具有多种有益的功能，包括调节免疫发育、病原体抵抗、干扰靶器官功能等2。近年研究表明，肠道菌群的作用并不局限于胃肠道，而且可以通过肠-脑轴的3条途径(免疫、神经内分泌和迷走神经途径)形成肠道菌群-肠-脑轴，对脑功能和行为产生重大的影响3。因此，越来越多的AD研究者将视线跳出传统的Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白神经纤维缠结等假说，开始关注肠道菌群参与AD发病机制的可能途径。

2021年始，研究人员陆续发布了多项基于中国AD临床队列的肠道微生物组研究结果，为探索肠道菌群参与AD发生、发展及诊断及机制研究提供的新的思路与依据。

AD的早期识别、诊断及干预是延缓疾病进程的关键。一项基于北京首都医科大学宣武医院神经内科韩璎教授牵头发起的“中国多中心主观认知功能下降纵向研究（Sino Longitudinal Study on Cognitive Decline, SILCODE）”队列的临床研究表明，肠道微生物菌群特征可能在AD患者的临床前期就已经发生了变化，多种肠道菌群的丰度从健康对照到主观认知功能下降(Subjective cognitive decline，SCD)和认知功能障碍（CI，包括MCI和轻度AD痴呆）呈逐渐下降趋势，SCD人群中抗炎粪杆菌的丰度显著降低。该研究结果表明，在AD缓慢的疾病进程中，个体肠道微生物菌群的变化在临床前驱期就已经出现，提示肠道微生物群可能成为治疗AD临床前驱期的新靶点，通过脑肠轴相关机制在超早期诊断及干预AD的发病进程，延缓疾病进展，为AD的发病机制探索、早期诊断及治疗提供了新的观点与证据。另一项来自丽水市第二人民医院老年科吴绍长教授团队的研究表明，不同区域人群的遗传背景和饮食构成的差异可能导致两者间肠道微生物群组成的差异，反过来又可能影响特定细菌在 AD 病理学中的作用。研究者对“长寿之乡”丽水市100名AD患者与71名健康对照者粪便标本进行了测序，结果显示AD患者粪便微生物群的细菌多样性明显减少，分类组成也从产丁酸盐菌属转变为产乳酸盐菌属，提示可以依据 AD 患者肠道菌群的分析，通过个性化饮食或有益微生物群的干预，针对不同AD 患者进行个性化的早期干预及治疗。同年，北京首都医科大学宣武医院神经内科、神经疾病高创中心贾建平教授团队的一项临床研究表明，特定的肠道细菌组成与AD 患者的认知障碍和特定的神经精神症状（neuropsychiatric symptoms，NPS）表现相关，表明通过分析患者肠道菌群组成，可能为AD伴特定神经精神症状个性化治疗提供新的思路和策略。

以上研究均表明，肠道微生物菌群组成及变化与AD的疾病进程和神经精神症状相关。肠道菌群通过微生物菌群-肠-脑轴与大脑进行双向信息交流，影响宿主的神经系统和行为。近年来，基于微生物-肠-脑轴干预靶点开发的干预手段在多种神经系统疾病中进行了探索，如降低焦虑和抑郁、提高认知能力、改善自闭症、治疗肠道菌群失调导致的心理和精神异常、多发性硬化症和帕金森症等4，5。在AD的新药研发领域，基于微生物-肠-脑轴的治疗药物也出现了重要进展。例如2019年在中国上市的抗AD新药甘露特钠胶囊，就是通过改善肠道菌群失衡、减轻神经炎症等作用改善患者认知功能。并在国内临床研究证实了其对于轻中度AD的治疗作用且安全性、耐受性良好。

随着对微生物-肠-脑轴与AD发生发展相关机制的深入研究，今后在该领域必然会有越来越多的谜题被人们一层一层解开，为AD新药究提供新的理论依据与研发方向。我们期待在不久的将来，会有更多的新药能成功通过临床研究的验证，为广大AD患者带来曙光。

参考文献

1.       https://www.alzint.org/u/WorldAlzheimerReport2018.pdf

2.       Collins SM, et al. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol. 2012 Nov;10(11):735-42.

3.       Rogers GB, et al. From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness: mechanisms and pathways. Mol Psychiatry. 2016 Jun;21(6):738-48.

4.       Wu W , Kong Q , Tian P , et al. Targeting Gut Microbiota Dysbiosis: Potential Intervention Strategies for Neurological Disorders. Engineering, 2020, 6(4).

Cryan JF, O'Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):179-194.