摘要译文

背景:甘露特钠（GV-971）是一种从海洋褐藻提取的寡糖，作为一种新药其可能会改善阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者的认知功能。

方法：本研究为2011年10月24日~2013年7月10日针对中国AD患者开展的一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验。研究包括4周的筛选/洗脱期，继以为期24周的治疗期。在治疗期，受试者按1:1:1比例随机接受GV-971 900 mg、600mg或安慰剂治疗。主要终点是以阿尔茨海默病评定量表-12项认知分量表（ADAS-cog12）评分为指标的认知功能改善情况，评估基线至24周时的ADAS-cog12变化。次要疗效结局包括：24周时的临床医生访视的印象变化量表（CIBIC+）、阿尔茨海默病-日常生活活动量表（ADCS-ADL）和神经精神量表（NPI）与基线时的比较。在亚组分析中，通过氟-脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像评估大脑糖代谢的变化。

结果: 与安慰剂组相比（n = 83，改变值=-1.45），GV-971 600 mg组（n = 76）的ADAS-cog12 评分改变值为-1.39（p = 0.89），GV-971 900 mg组（n = 83）的改变值为-2.58（p = 0.30）。依据CIBIC+评估疗效，发现GV-971 900 mg组的疗效响应率显著高于安慰剂组（92.77% vs.79.52%，p < 0.05）。亚组分析提示GV-971 900 mg组左侧楔前叶、右侧扣带回后部、双侧海马、双侧眶额回的糖代谢率下降较安慰剂组慢（未校正p = 0.05）。安慰剂组、GV-971 600 mg组及900 mg组中治疗相关的不良事件率分别为5.9%, 14.3%,和3.5%。

结论: GV-971安全且耐受性良好。GV-971 900 mg剂量作为III期临床试验用量。

试验注册: ClinicalTrials.gov, NCT01453569. 2011年10月18日注册。

关键词: 甘露特钠，疗效，安全性，阿尔茨海默病，临床试验。

原文链接：https://alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-020-00678-3

Wang T, Kuang W, Chen W, et al. Alzheimers Res Ther. 2020 Sep 14;12(1):110.

研究解读

    阿尔茨海默病是老年人中最常见的痴呆类型。根据《2018年世界阿尔茨海默病报告》，目前全球范围内约有5,000万人罹患痴呆，其中三分之二的人患有AD。中国有超过1000万的AD患者，预计到2050年，这个数字将会超过4000万。AD也成为老年人致残和致死的主要原因之一。而目前临床只有两种类型治疗药物，胆碱酯酶抑制剂和N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体拮抗剂，但只能改善症状，并不能改变疾病进程。目前只有一款新药于2019年底在中国上市，这就是绿谷制药、上海药物所、中国海洋大学联合开发的甘露特钠胶囊（GV-971），下面简单回顾一下其II期临床研究。

   2020年9月，上海市精神卫生中心肖世富教授、王涛教授及上海药物研究所耿美玉教授共同通讯在国际知名期刊Alzheimer's Research & Therapy（《阿尔茨海默病研究与治疗》）上发表了甘露特钠胶囊的II期研究结果。一般情况下，Ⅱ期临床试验是新药首次应用于目标患者，以观察新药的初步有效性、安全性数据。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量、疗程等确定提供依据。该项II期研究旨在初步评估甘露特钠（GV-971）对轻-中度AD患者的疗效及安全性。GV-971是一种线性、酸性寡糖混合物，最初来源于海藻。非临床研究显示，GV-971通过肠道菌群重建和缓解脑内Th1和M1型小胶质细胞介导的神经炎症靶向肠脑轴；此外，GV-971还可直接与Aβ的多个亚区结合，抑制Aβ纤维形成，并促进小胶质细胞介导的Aβ体外吞噬作用，从而逆转认知损害。该II期研究纳入50- 85岁、小学及以上教育程度且经MRI或CT确诊的轻中度AD患者（MMSE 10-24分），分为三组（GV971 600mg/天，900mg/天或安慰剂组），口服给药，持续24周。主要研究终点为基线至24周的ADAS-Cog12变化，次要终点包括临床医生访视的印象变化量表（CIBIC+）、阿尔茨海默病-日常生活活动量表（ADCS-ADL）和神经精神量表（NPI）变化。此外，还评估治疗后脑部葡萄糖代谢情况。结果显示，与安慰剂组相比（n = 83，改变值=-1.45），GV-971 600 mg组（n = 76）的ADAS-cog12 评分改变值为-1.39（p = 0.89），GV-971 900 mg组（n = 83）的改变值为-2.58（p = 0.30）。（如图所示）。次要终点CIBIC+，GV-971 900 mg组的疗效有效率显著高于安慰剂组；亚组分析发现在治疗24周后，GV-971 900mg有改善左侧楔前叶、右侧扣带回后部、双侧海马、双侧眶额回脑区葡萄糖代谢水平的趋势（未校正p = 0.05）。而在药物安全性方面，三组不良事件的发生率无显著性差异（如表所示）。

图解：对三组主要终点（ADAS-cog12评分）进行基线至24周的全分析集。p值为与安慰剂组相比，24周相对于基线的变化情况。

（图据Alzheimer's Research & Therapy）

表：各组药物相关不良事件（表据Alzheimer's Research & Therapy）

通过II期临床试验数据梳理和回顾，可以为后序III期临床试验提供剂量及治疗周期的参考。首先，确定了900mg可以作为GV-971 III期临床试验的剂量。其次，在主要疗效指标ADAS-cog12评分方面，经过24周的治疗后，安慰剂组安慰剂效应明显，而GV-971 900mg组出现持续改善的趋势，因此在后期的研究中，应该将治疗周期进一步延长。另外，根据此次的研究结果，可以为后续的III期临床试验提供统计学上的参考，对样本量和效应值进行估算。

后续，申办方以900mg剂量作为III期临床试验的用量，延长给药周期至9个月，且对临床试验设计与质控进行优化，进一步探讨GV-971的疗效及安全性，最后III期临床试验获得了成功。