感谢菲利普向大家介绍我，也感谢邀请我来参加此次绿谷论坛，因为今天要讲的是一个非常有趣的话题。多年来，大家都在讨论帕金森病的个体化医疗。那在这个话题中，脑肠轴又有着怎样的作用？

首先向大家展示两位帕金森病患者，我想你们中的许多人都会对这样的病例很熟悉。这两位都是我们中心的初诊患者。先看右边这位，70岁的男性，刚刚出现一年的震颤症状，但没有任何其他问题。除了震颤没有任何其他症状，仅此而已。单侧静止性震颤、认知未受损、无便秘症状、无快速眼动睡眠行为障碍，什么都没有。

第二位患者的情况则完全不一样。他年纪要小20岁，才50岁，抱怨自己变得行动迟缓。属于运动不能-强直亚型，情况非常严重。这是来我们这里初诊时的状态。所以他一开始被认为是患有肌张力障碍，但最后被证明患有明显的帕金森综合征。

大家可以看到，帕金森病并不仅仅只是一种单一的疾病。很多同行一直都在尝试对帕金森病进行临床分型，因为它不只是一种疾病。我在这里首先向大家展示的是运动分型 – 震颤主导亚型和PIGD亚型，即姿势不稳-步态障碍亚型。

我们现在有可能在全球创建一些前驱人群，并且也有前驱分型方法，主要基于快速眼动睡眠行为障碍的预测值。这是一个非常具有指示性的症状，因为超过80%的人会在5到10年内患上帕金森病。所以这是基于前驱症状的分型方法。

与此同时，我们还有基于遗传的分型方法，包括所有PARK基因的单基因遗传，以及我们已经发现的90种变体，我们可以在其中对它们进行分型。比如，最近在荷兰开展的一项意义重大的研究有着极为惊人的发现，15%的患者拥有GBA基因突变。这是处理帕金森病分型的一种不同方法，也很有可能会带来不同的治疗方法。

我们还可以基于不同的病理生理路径来进行疾病分型，如线粒体、GBA基因中的溶酶体、突触核蛋白沉积中的铁含量增加。可以有很多方法来进行分型。大多数熟悉帕金森病领域的人都知道，目前围绕两种亚型存在着激烈辩论，即身体优先亚型和大脑优先亚型。今天我将就此分享更多观点。

如果我们把所有这些分型方法都放在一起，最近Daniela Berg在《自然综述》上发表了一篇非常出色的综述，她试图将这些分型方法结合起来。大家可以看这个图表，她的方法综合考虑了年龄、发病时间、是否由运动表型主导、非运动负担、认知负担和疾病进展速度。

让我看看能不能切回去。大家可以看到，这里实际上可以区分出两种表型，可以结合一些指标来看。RBD（快速眼动睡眠行为障碍）阴性表型，大多数病例都是GBA基因未突变，有些是LRRK-2基因突变。年轻时发病，震颤显性表型，非常低的非运动负担，非常低的认知负担，因此是相对温和的表型且疾病进展缓慢。

另一边则是完全不同的表型，甚至可以将它们称为“弥漫性恶性亚型”，具有进展迅速、高认知负担、疾病早期就已出现的高水平非运动负担、严重自主神经功能紊乱、抑郁、平衡障碍、有PIGD亚型和发病年龄较大等特点。其中许多病例都是GBA基因突变阳性，几乎没有一例是LRRK基因突变阳性，所以这些亚型就完全不一样。很有意思的是，这些病例在前驱期大多都有RBD症状。

这幅图可以说明更多问题。我把各种现象都放在一起了，因为有大量影像学证据表明确实存在大脑优先亚型和身体优先亚型。先来看身体优先亚型，它具有最高的疾病负担水平，以及单独亚型的最有力证明，当然一开始可能表现为长期便秘。目前仍不清楚便秘在这里扮演怎样的角色，但很可能发病是从肠道开始，先是在肠壁上出现α-突触核蛋白沉积，然后以各种方式扩散到人体系统中，这个我稍候会具体谈到。它们至少会通过大家已知的迷走神经通路和交感神经通路，也就是大家这里看到的腹腔神经节和星状神经节到达心脏。

所以在疾病最初阶段，这些病例的心脏已被证明没有神经支配，交感神经支配。之后，它们会到达迷走神经背核。再之后，病例就会出现神经黑色素丢失，而蓝斑通常与快速眼动睡眠行为障碍病理有关。甚至在最后，大脑黑质也会丢失。而最后的最后，大脑的杏仁核也会出现病变。

大家可以看到，第二种亚型，也就是大脑优先亚型并没有像身体优先亚型那样强有力的影像支持证据，但已有强力证据表明该亚型的发病可能始于杏仁核。众所周知，杏仁核与嗅觉神经密切相关。那么这又代表了什么？这是不是一条单独的进入途径？不是通过肠道，而是通过嗅觉神经？我们目前尚不清楚，因为身体优先亚型的患者也有嗅觉功能障碍，而且可能也很早就进入了疾病进程。但很明显，病例在疾病早期已经出现了严重的黑质神经元丧失，然后出现疾病路径，反之亦然，再然后会出现在蓝斑，再再然后会出现背侧迷走神经去神经和心脏去神经。基于现有的影像证据，我们可以清楚地分辨出两种截然不同的疾病特征。

这里的图片显示出两种亚型之间的差异。在重复出现快速眼动睡眠行为障碍的患者中，大家可以看到他们的心脏已经没有神经支配。在MIBG显像中，这些病例在应该清晰出现正常交感神经支配的地方已经完全没有心脏神经支配。

这里还展示了FDOPA显像，在RBD患者中非常明显。实际上是正常的患者，在病理上归类为Hoehn-Yahr 分级1级，且没有任何RBD症状。所以是一个非常明显的区别……

动物模型实验中也显示了α-突触核蛋白是如何在体内扩散的。如果将α-突触核蛋白注入大鼠的十二指肠，就能看到其会通过交感神经通路进行扩散，如这里的箭头所示，大家也可以看到它们也会通过迷走神经扩散到背侧运动核。所以这是迷走神经通路，这是腹腔神经节和星状神经节的交感神经通路，在人体实验中也有显示。所以动物模型实际上很好地预测了扩散的可能性。许多实验都已经揭示，α-突触核蛋白能够通过迷走神经和交感神经系统逆行扩散。

下面来看一组非常有趣的数据，是来自瑞典的。他们调查了上个世纪因胃溃疡而接受完全躯干迷走神经切断术的患者，因为当时没有PPMI疗法，所以人们接受了躯干迷走神经切断术治疗。非常惊人的是，大家可以在左图看到，在这些接受部分或完全躯干迷走神经切断术的患者中，帕金森病的发病风险降低了50%。因此可以认为，这一迷走神经通路对α-突触核蛋白自肠道的扩散有着非常重要的影响，这是该假设的一个非常有力的论据。

也许最引人注目的实验是在α-突触核蛋白过表达小鼠身上进行的。当然作为临床医生，我们总会觉得实验对象仅仅是小鼠，但我认为这个实验本身很出色。他们当时用到了α-突触核蛋白过表达小鼠模型，而实验的基础在于讨论帕金森病最重要的致病因素是什么？是α-突触核蛋白沉积吗？还是与α-突触核蛋白沉积有关的其他因素？

出于这一动机，他们首先只观察了具有过表达α-突触核蛋白基因的小鼠。这些小鼠有些运动迟缓，并且有些身体僵硬。它们的运动量相对较少，但帕金森病的症状非常轻微。

然后他们用抗生素和泻药等彻底清洁了小鼠肠道，所以小鼠肠道内的微生物组影响被彻底消除，但α-突触核蛋白过表达依旧还有。然后，所有的帕金森病症状都消失了，彻底不见了。

之后，他们将帕金森病患者的肠道菌群植入具有相同α-突触核蛋白过表达的小鼠模型中。然后突然之间，小鼠大脑就出现了两颗星，非常严重的帕金森病症状再次出现。很明显，α-突触核蛋白在其中发挥了作用，但显然肠道菌群的影响以及与之相关的炎症反应是整个过程的关键所在。在这其中，α-突触核蛋白可能只是一个辅助因子，也可能是一个非常重要的辅助因子。

针对此类有关帕金森病肠道菌群的思考，我们已经发表了一定数量的观点。大家可以在《帕金森病杂志》增刊中读到这些观点，而我本人有幸是该杂志的编辑。

其中一项研究着眼于帕金森病患者体内不同的肠道微生物组丰度。普氏菌科和毛螺菌科是产生短链脂肪酸的细菌，这些短链脂肪酸在抗炎过程中非常重要。因此，如果这些细菌的丰度较低，那可能意味着患者体内会出现一种促炎状态。还有其他一些例子，患者体内普氏菌科和毛螺菌科的丰度出现了减少。并且我们最近在自有新发患者队列中证明，他们的肠道菌群构成与健康人群存在显著差异，出现了如图所示的丰度下降。这是非常重要的信息。所以在帕金森病早期，患者体内的肠道菌群就已经发生了变化，处于更加促炎的状态。

这也可能会导致不同的次级过程。如果患者体内处于炎症状态，就像我们从炎症性肠病中得知的那样……顺便说一下，炎症性肠病会增加帕金森病的风险……那炎症状态也可能是肠壁更易渗透的结果。所以结肠壁的通透性增加，也就是所谓的“肠漏”。我们很清楚哪些因子在其中发挥作用。而且看起来多种炎症因子都在肠漏的形成中发挥作用，不仅促进了各种炎症因子的转运，也可能促进了α-突触核蛋白本身通过肠壁进入神经系统。

而肠神经系统是一个非常重要的系统，这也许是增刊中最重要的论文之一，因为大家可能知道，肠神经系统在尝试减少肠道炎症反应方面也具有非常重要的保护作用。肠神经系统通过分泌所谓的神经肽来实现这一点。这些神经肽会吸引中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞来限制肠道中的炎症反应。

而最有意思的地方是，α-突触核蛋白恰恰是这些神经肽中的一种，所以实际上α-突触核蛋白不仅是遗传产物，还与炎症反应直接相关。如果炎症增多，肠神经系统就会分泌更多的α-突触核蛋白作为神经肽来试图限制肠道中的炎症过程。

在这张图里大家可以看到发生了什么。如果由于更多炎症的出现，α-突触核蛋白的分泌量就会增加，也会被传送到大脑以保护大脑免受系统性后果。这也是为什么如果患者外围神经的任何部位出现炎症的话，大脑中就会出现小胶质细胞激活，而这又很可能是包括谵妄等症状的发生基础，也就是患者体内有感染问题。

在帕金森病患者中，我们也已经证明了他们的肠漏水平会增加。我们尚不知道这一现象是否仅限于身体优先亚型或大脑优先亚型患者。目前有一些研究正在进行中。但是大家看右边代表三氯蔗糖的数据柱，左边的数据柱是甘露醇和乳果糖，它们被吸收到小肠的近端部分。而右边的数据柱显示出更高的三氯蔗糖通透性，这实际上代表了结肠通透性，所以就是明显增加了。

还在探索许多不同的影响因子，大家可以去读一下2019年发表于《大脑研究进展》的这篇文章。研究表明，帕金森病患者会在多个层面表现出更高的炎症状态，包括肠道层面、血清层面、大脑层面、脑脊液层面。很明显，帕金森病患者有着更高的炎症状态。

现在进入结论部分。个体化医疗和肠道有什么共同点？到底是炒作还是希望？下面来说说我的观点。

很明显，我们的肠道菌群构成与培养和饮食有关，正如十年前这篇《自然》杂志的论文所展示的那样。这个观点大家应该早就知道了。这篇论文是基于对欧洲人的广泛抽样，研究了他们的肠道菌群构成。很明显，有三种所谓的肠型。肠型就是肠道菌群的组合，它们共同创造一种基本肠道环境。

在欧洲人中，拟杆菌属、普氏菌科和瘤胃球菌属是关键菌种。它们创造了一种欧洲肠型，而这些特定菌种与几种不同的代谢组学结果有关。正如大家在右侧面板上看到的，拟杆菌特别参与生物素、即维生素B7的合成，普氏菌特别参与维生素B1的合成，而瘤胃球菌特别参与硫胺素的生物合成，因此它们具有不同的代谢后果。这点非常重要。

之前对儿童的研究中已经掌握的重要信息包括，比如布基纳法索和欧洲的儿童因为饮食差异具有完全不同的肠道菌群构成。

所以食物变得越来越重要。现在首批研究表明，例如健康食品、地中海饮食、抗炎饮食能够对从前驱阶段到帕金森病的转化产生影响。这是在美国进行的一项非常棒的研究，表明地中海饮食能够对患者的转化率产生非常积极的影响，即表现出一些前驱症状的帕金森病患者。

这是最近的另一项研究，表明补充维生素B3似乎能产生非常积极的影响。大家必须知道维生素B3烟酸能对肠壁通透性产生影响。排列在结肠壁上的细胞之间存在某些受体，而这些受体受到烟酸的影响。因此，烟酸似乎是一种能够有效降低肠道通透性的物质，并且也有望通过这种机制改善患者的运动功能。

最后一页……九期一能够发挥怎样的作用？就像之前所说，它是一种寡糖，并且已有充分的论据表明这款药物或许能够重塑肠道菌群平衡，并且在动物模型中确实如此。这款药物在动物模型中获得了非常赞的数据，但我们仍然没有关于微生物组变化的人体数据。这些数据非常重要，我真的很期待。

然后就是这种低聚糖混合物的特异性。因为低聚糖处于二到十条糖链之间，所以九期一是一种混合物。其是否是最佳混合物组合？还是说我们应该在某些方向上有所调整？等等…… 我们还没有大脑炎症状态的证据，因为可用的显像证据并不完美。

这款药物与不同的帕金森病亚型之间有着怎样的关系？这一类型的疗法是否仅对肠道有效，也就是身体优先亚型，而不是大脑优先亚型？很可能是这种情况。

当然，我们还必须考虑肠型。由于饮食习惯的不同，世界不同地区的肠道菌群构成和治疗也自然不尽相同。时间所限，我的演示到此为止。感谢大家，如果时间允许，下面可以进行提问。