专家评述

原文译文：

近期越来越多的研究提示肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）发病过程关联，但目前有关肠道菌群的改变是如何影响AD发生发展的病理过程却知之甚少。王薪懿等人在β淀粉样蛋白转基因小鼠模型中研究发现，肠道菌群失衡促进的外周免疫细胞侵润与AD病理学及行为学改变密切相关。

AD是一种神经退行性疾病，其引起的记忆和思维能力的进行性下降足以严重扰乱患者的日常生活。可以预见，随着人口老龄化，如果没有任何一款针对AD病程改变药物研发成功的话，未来AD在全球的发病率将会显著增加。非常遗憾的是，目前，针对减少大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积或中和Aβ毒性药物的临床研究均以失败告终。事实上，研究证明早在AD患者出现认知功能障碍之前的15-20年，其脑内Aβ早已开始积聚，同步大脑还伴随其它病理变化，包括tau蛋白聚集和神经炎症的发生。AD对公众健康的巨大挑战不断激励着科学家们锐意进取、努力创新，探索研发可以针对AD发病机制不同方面、疾病发生不同阶段的候选药物。

随着微生物在人类健康中的重要性逐渐被认可，越来越多的研究致力于探索肠道菌群失调、致病菌群定植与AD发病机制三者之间的联系。然而，非常遗憾的是，这些联系的具体机制目前尚不清楚。最近，发表于Cell Research的一篇文章中，王薪懿等来自中科院上海药物所和上海绿谷制药的研究人员睿智的在Aβ淀粉样蛋白转基因小鼠模型中证明了肠道菌群失衡可促进外周免疫细胞向大脑的侵润，进而增强小胶质细胞的活化，引起认知功能障碍和Aβ蛋白沉积。在此基础上，作者们又进一步研究了海洋寡糖抗AD新药GV-971对该过程的影响，GV-971刚于近期在中国完成了3期临床研究，其对轻、中度AD患者认知功能障碍具有稳健、持续的改善作用，前景良好。 本研究他们 证明了GV-971可通过重塑肠道菌群的平衡、减少Aβ相关病理特征、改善认知功能障碍，为靶向肠道菌群治疗AD这一新策略提供了更翔实的证据。

作者们首先评估了Aβ淀粉样变性小鼠模型（5xFAD转基因小鼠）的肠道菌群特征。该模型鼠Aβ累积及聚集始于3月龄，海马区神经突触的丢失及认知功能障碍的出现则发生在7-9月龄。伴随上述病理特征的变化，5xFAD小鼠的肠道菌群组成也同步发生了显著变化，与之不同的是，同期野生型对照小鼠的肠道菌群组成则保持相对稳定。进一步研究发现7月龄时，5xFAD模型小鼠厚壁菌门相对拟杆菌门菌群丰度的比率大幅增加。该现象在其他研究也有报道，它们共同支持了肠道菌群变化可伴随Aβ沉积这一观点。作者们随后研究了肠道菌群变化影响Aβ相关发病过程的机理。他们发现伴随Aβ积聚及其下游事件如神经突触退化和肠道菌群失衡的发生，促炎性小胶质细胞的数量在第7个月时也同步增加。有趣的是，外周侵润促炎T辅助细胞1（Th1）的数量也相应增加。这些结果表明，AD相关的肠道菌群失衡可能以某种方式刺激外周免疫细胞向大脑侵润，继而通过加剧神经炎症导致Aβ相关的病理变化。为了进一步验证上述发现，他们首先采用抗生素去除肠道菌群，结果发现5xFAD动物模型中活化的小胶质细胞和外周侵润性Th1细胞的数量均相应减少。反之，在与5xFAD小鼠同笼饲养的正常野生型小鼠中（可共享转基因型小鼠的肠道菌群）或者从5xFAD动物供体接受粪便微生物移植（FMT）的野生型小鼠中，均发现存在侵润性Th1细胞增加的现象。

接下来，文章作者扩展了他们对GV-971在减轻Aβ相关病理过程和缓解认知功能下降等方面的研究。通过使用5xFAD转基因小鼠，作者对GV-971是否可部分通过调节肠道菌群来改善认知障碍进行了实验。经口灌胃给予GV-971治疗一个月后，5xFAD转基因小鼠展示出明显的肠道菌群组成改变，且伴随Aβ斑块、大脑Th1细胞比例和小胶质细胞活化水平的减少。深入的机制研究发现，5xFAD转基因小鼠的粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸（Phe/Ile）的含量和野生型小鼠相比明显升高，且Phe/Ile能够诱导Th1细胞的分化和增殖。值得注意的是，GV-971则可将5xFAD转基因小鼠的Phe/Ile含量恢复至正常对照水平。作者进一步比较、验证了轻度认知障碍AD患者和正常年龄段的健康人，发现AD患者Phe/Ile水平和Th1细胞比例较正常人均明显升高，提示了该工作具有潜在的临床转化价值。

综上，该研究表明肠道菌群失调可导致Phe/Ile升高，继而介导Th1细胞的增殖/分化并向大脑侵润（图1），这些侵润的Th1细胞可进一步激活小胶质细胞并促进Aβ相关的病理过程。考虑到炎症免疫变化和肠道菌群失调在其他疾病中也占很大比例（例如，多发性硬化症中外周免疫细胞的参与、肥胖中厚壁菌门与拟杆菌的比率增加），因此目前尚不清楚该发生机制是否仅为AD所特有。另外，该研究表明重塑肠道菌群功能是GV-971的一种独特的作用机制，但仍不能排除GV-971存在其它的作用机制。事实上，GV-971可通过直接抑制神经炎症或β淀粉样蛋白纤维形成来阻止AD发病。 特别值得提出的是，GV-971作用机制的阐述毫无疑问为深度理解靶向肠道菌群作为治疗AD新策略提供了重要的概念支持，为抗AD复杂疾病的药物研发提供全新干预方法。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-019-0227-7

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