摘要译文

重要性：当前针对阿尔茨海默病(AD)的诊断检测方法存在局限性。

目的：探讨血浆苏氨酸217位点磷酸化的tau蛋白（P-tau217）是否能作为AD的诊断生物标志物。

研究设计、参数设置与受试者：以三个横断面队列研究为基础：亚利桑那州的神经病理学队列（队列1），包括34名患有阿尔茨海默病的受试者与47名没有患阿尔茨海默病的参与者（招募日期：2007年5月至2019年1月）；瑞典BioFINDER-2队列（队列2），包括无认知障碍的受试者（n = 301）与临床诊断为轻度认知障碍的患者（MCI）（n = 178），阿尔茨海默病（n = 121）和其他神经退行性疾病（n = 99）（2017年4月至2019年9月）;以及哥伦比亚常染色体显性遗传性AD家族队列（队列3），包括365例PSEN1 E280A突变携带者与257例突变非携带者（2013年12月至2017年2月）。

暴露因素：血浆P-tau217

主要终点与评价：主要终点是评价血浆P-tau217对AD（临床或神经病理学诊断）判别的准确性。次要结果是与tau蛋白病理学的相关性（使用神经病理学或正电子发射断层扫描[PET]确定）。

结果：队列1的平均年龄为83.5（SD，8.5）岁，队列2的平均年龄为69.1（SD，10.3）岁，队列3的平均年龄为35.8（SD，10.7）岁。队列1中的女性占38％，队列2中的女性占51％，队列3中的女性占57％。在队列1中，死前的血浆P-tau217将神经病理学定义的阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病区分开来(曲线下面积[AUC]， 0.89 [95% CI, 0.81-0.97])，其准确度明显高于血浆p-tau181蛋白和神经丝轻链(NfL) (AUC范围，0.50-0.72;P < 0. 05)。在队列2中，血浆P-tau217对于鉴别临床阿尔茨海默病痴呆与其他神经退行性疾病（AUC，0.96 [95％CI，0.93-0.98]）的准确性显着高于血浆P-tau181，血浆NfL和MRI检测（AUC范围为0.50-0.81; P <0.001），但与脑脊液（CSF）P-tau217，CSF P-tau181和tau-PET相比无显着差异（AUC范围为0.90-0.99; P> 0.15）。在队列3中，与非携带者相比，年龄约25岁及以上的PSEN1突变携带者的血浆P-tau217水平显著升高，这比突变携带者预计的MCI发病时间早20年。队列1中，β-淀粉样蛋白斑块患者血浆P-tau217水平与tau蛋白缠结相关。在队列2中，血浆P-tau217对于鉴别异常和正常tau-PET扫描(AUC, 0.93 [95% CI, 0.91-0.96])的准确度明显高于血浆P-tau181、血浆NfL、脑脊液P-tau181、脑脊液Aβ42: Aβ40比值和MRI检测(AUC范围，0.67-0.90;P < 0.05)，但与脑脊液 P-tau217无显著差异(AUC, 0.96;P = 22)。

结论与意义：在来自3个选定队列的1402名参与者中，血浆P-tau217可用于鉴别AD与其他神经退行性疾病，其准确度明显高于已知的血浆及MRI成像的生物标记物，但与基于脑脊液或PET的关键指标相比无显着性差异。需要进一步的研究来优化检测方法，在未经选择的和不同的人群中验证结果，并确定其在临床治疗中的潜在作用。

原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841

研究解读

痴呆症患病率的逐渐上升，尤其是由阿尔茨海默症（AD）引起的痴呆发生，已成为不容忽视的全球性挑战。据专家预计，截至2050年，全球将约有1亿人患有阿尔兹海默症引起的痴呆。因此，对AD患者进行早期、准确、便捷及基于生物标记物的诊断就显得尤为重要。

2020年7月，瑞典斯科讷大学医院Oskar Hansson教授研究团队在国际顶尖杂志《JAMA》（美国医学会杂志）上发表了一篇题为“Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders”的论文，对AD患者的血液学早期诊断标志物进行了深入的探索。

图据JAMA

研究人员通过对三个横断面队列（共1402名受试者）的数据进行了研究分析，发现血浆P-tau217可以在疾病早期准确鉴别AD与其他神经退行性疾病，血浆P-tau217是苏氨酸217位点磷酸化的tau蛋白。脑中正常Tau蛋白减少，而由异常过度磷酸化Tau蛋白大量增加所形成的NFTs（神经元纤维缠结）沉积是AD的重要病理学特征。研究者发现，与其它非AD的神经退行性疾病患者相比，AD患者体内的P-tau 217蛋白含量高出了7倍。而在PSEN1（AD基因）突变携带者的血浆中检测出P-tau217水平显著高于非携带者，比携带者预计的轻度认知障碍（MCI）发病时间早了20年。由此说明血浆P-tau217水平可以作为AD患者的早期诊断标志物。

为了进一步证实血浆P-tau217诊断的准确度与敏感度，研究人员将血浆P-tau217诊断AD的准确度与其他血浆tau蛋白、脑脊液（CSF）、正电子发射断层扫描（PET）和磁共振成像（MRI）等已知的AD生物标志物进行了比较。研究者发现，血浆P-tau217可以准确将AD与其他神经退行性疾病区分开，其准确度（89%-98%）明显高于基于血液和磁共振成像的生物标记物，与脑脊液或PET检查的关键指标相比并无显着差异。

该研究表明，血浆P-tau217作为AD早期诊断标记物，其灵敏性和特异性高，能够有效区分AD与非AD，或能提前20年诊断AD，与已知的血浆及MRI成像的生物标记物相比具有诸多优势，有望替代既往的指标成为更加精准便捷的早期诊断生物标志物，使AD早期诊断及干预成为可能。