摘要

胃肠道症状和肠道菌群失调可能发生于帕金森病（Parkinson’s disease，PD）运动症状出现之前。诊断前和前驱特征，如便秘和α-突触核蛋白病理，可在PD临床诊断前几年检测到，并有可能成为早期PD生物标志物。环境毒素和肠道菌群失调在PD早期可能引发氧化应激和黏膜炎症，并启动α-突触核蛋白在肠道神经系统的积累。慢性肠道炎症可通过肠-迷走神经-大脑信号传导或血脑屏障通透性导致肠漏和全身炎症、神经炎症和神经变性。关于PD发病机制中肠脑信号的概念正在迅速改变，需开展更多的研究。肠道微生物群通过调节肠道和中枢神经系统以及免疫活动与人体相互作用。了解肠道微生物群与人体间的免疫反应可能有助于阐明PD的发病机制。由于肠道微生物群组成的变化可能与PD的不同临床表型有关，肠道微生物群调节干预措施，如益生菌和粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT），有可能恢复肠道菌群失调，减少炎症，并可能调控临床PD表型。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s00415-021-10567-w

Metta V, Leta V, Mrudula KR, et al. J Neurol. 2021 Apr 21. doi:10.1007/s00415-021-10567-w.

研究解读

2021年4月，英国伦敦国王学院神经科学系，精神病学、心理和神经科学研究所，英国伦敦国王学院医院帕金森基金会卓越中心主任Vinod Metta教授团队在国际知名期刊Journal of Neurology（《神经病学杂志》）上发表了题为 “帕金森病的胃肠道功能紊乱：肠道微生物、益生菌和粪菌移植的分子病理学和启示”的研究论文。该论文对肠道微生物组与帕金森病之间已知的相互作用进行了综述。Vinod Metta教授从发病机制、早期诊断、生物标记物、临床表型及潜在治疗靶点几方面深入探讨了肠道菌群失调与帕金森病的关系，并提出调节肠道菌群在治疗 PD 运动和非运动症状方面具有巨大的潜力。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，其特征运动症状包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势平衡障碍。除此之外，帕金森病患者常出现非运动性症状，包括便秘、睡眠障碍、胃肠道功能紊乱、自主神经功能障碍、认知功能障碍等。研究发现，在帕金森病患者，非运动症状常常早于临床诊断，并且是患者生活质量的主要决定因素之一。

胃肠功能障碍是 PD 中常见的非运动症状之一，包括唾液分泌减少、牙齿功能障碍、口咽部吞咽困难增加误吸风险、吞咽困难、恶心、腹胀、体重减轻、结肠动力障碍、便秘、巨结肠、肠扭转和肠穿孔、排便困难等。这类非运动症状可以在病程早期出现，此时患者常常还没有明显的运动症状。大量来自动物模型的研究数据表明，胃肠道功能障碍及肠道菌群失调在PD 模型中广泛存在，甚至可以在PD的前驱阶段检测到这种变化。目前研究认为，多巴胺能活性丧失、路易小体的存在、肠道暴露于神经毒素、肠道生态失调、细胞因子诱导的毒性、炎症衍生的氧化损伤和衰老等几个因素与 PD 的发病机制和进展密切相关。在 PD 早期，路易体富含错误折叠的 α-突触核蛋白是PD的病理标志，这种病理变化亦广泛存在于胃肠道和迷走神经 (DMV) 的背侧运动核中。

肠道菌群在人体生理和病理过程中发挥着重要作用，包括维持代谢稳态，抑制病原体过度生长，参与肠道保护，维生素的生物合成，维持免疫和异生物效应，帮助药物代谢，产生短链脂肪酸、胆汁酸、胆碱、氨基酸、酚类衍生物和多糖A，产生烟酸、氨基乙基磺酸和视黄酸等。胃肠道问题和肠道菌群失调发生在PD运动症状出现之前，表明胃肠道功能障碍及菌群失调在PD的发病机制中起到了重要作用。Vinod Metta教授汇总了既往研究并提出，α-突触核蛋白累积可能是由如下途径从肠道转移至中枢神经系统：环境毒素或肠道菌群失调或病原体→粘膜炎症、氧化应激、肠漏→α突触核蛋白在肠神经细胞中的积累→通过迷走神经运输→脑干→中脑→基底前脑→大脑皮层区域（见图1）。

深入了解就探索前驱期和临床诊断的PD症状背后潜在的病理生理机制，有助于开拓及发展新的早期诊断标志物，例如结肠黏膜活检的α-突触核蛋白病理可能是PD 运动症状出现前的潜在生物标志物。此外，了解肠道微生物群与PD发生发展之间的时间及因果关系，可能会通过追踪肠道微生物组组成及变异的过程，发展成为诊断及评估PD病程的潜在生物学标志物。

在PD治疗方面，通过肠道调节干预来恢复肠道菌群失衡手段也被越来越多地研究和应用。基于肠脑轴的治疗方法可能会开辟治疗PD的新途径。多项研究提出粪菌移植（Fecal microbiota transplantation, FMT）是通过调节肠道菌群治疗PD的可能途径。FMT 在治疗 PD 运动和非运动症状方面的潜力仍需通过未来的研究进一步阐明。此外，益生菌治疗没有FMT治疗的复杂过程，其可以通过几种不同的机制改善 PD 病理变化，包括减少便秘、增加肠道蠕动，抑制ACTH、促肾上腺皮质激素分泌、改善中枢神经系统功能，减少促炎因子募集与释放，增强肠道屏障作用、抑制病原体过度生长、重塑肠道稳态等，说明益生菌是 FMT 疗法有价值的替代方案。另有研究表明，多巴胺对啮齿动物、狗和人类肠道运动也能产生重要的影响，长期应用左旋多巴可以抑制胃排空，减少肠道运动，产生胃肠道不良反应。因此在PD患者，尤其是那些已经出现胃肠功能障碍的患者中，多巴胺的胃肠道不良反应需要被重视及检测。通过应用益生菌来调节和保持肠道稳态的策略是否能够通过肠脑轴调节大脑功能还有待观察，需要更多调节肠道菌群的研究来衡量PD 患者的受试者间变异性、安全性、行为和神经学变化。

图1. α-突触核蛋白累积和由肠道转移至脑的影响因素

图2. 益生菌影响PD的潜在机制。

IL，白介素；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；ACTH，促肾上腺皮质激素；CNS，中枢神经系统。