摘要

背景：主观认知功能下降（Subjective cognitive decline，SCD）是临床前阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的最早症状表现。肠道菌群可能是AD的一个易感因素。据报道，患有轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD痴呆的患者其肠道菌群发生改变。但SCD中肠道微生物的组成是否发生变化仍未知。

目的：研究SCD患者的肠道菌群特征。

方法：本研究共招募105例参与者，包括38例正常对照（normal controls，NC），53例SCD患者和14例认知障碍（cognitive impairment，CI）患者。使用16S核糖体RNA（rRNA）Illumina Miseq测序技术研究从粪便样本中分离出的所有参与者的肠道菌群。比较三组的肠道微生物组成，并分析肠道菌群改变与认知表现间的关系。为验证SCD患者肠道菌群的变化，我们在选定的参与者中进行了淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET），并进一步比较亚组中的肠道菌群。

结果：厚壁菌门、梭状芽孢杆菌纲、梭状芽孢杆菌目、瘤胃球菌科和粪杆菌属的丰度从NC到SCD和CI呈逐渐下降趋势。具体而言，与NC相比，SCD中抗炎作用的粪杆菌属的丰度显著降低。此外，三组细菌分类群的改变与认知能力有关。该发现在淀粉样蛋白阳性的SCD参与者中得到了验证。

结论：患有SCD的个体肠道菌群的组成发生改变。这一初步研究将为AD的病理生理机制提供新的见解。

原文链接：

https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad210259

Sheng C, Lin L, Wang XN, et al. J Alzheimers Dis. 2021 May 19. doi: 10.3233/JAD-210259.

研究解读

2021年5月，由北京首都医科大学宣武医院神经内科韩璎教授、王晓妮博士及盛灿博士共同通讯的研究论文“主观认知功能下降的成年人的肠道菌群改变”在国际知名期刊Journal of Alzheimer’s Disease（《阿尔茨海默病杂志》）上发表。该研究是由韩璎教授牵头发起的“中国多中心主观认知下降纵向研究（Sino Longitudinal Study on Cognitive Decline, SILCODE）”中的一部分，聚焦于主观认知功能下降（Subjective cognitive decline，SCD）患者的肠道菌群特征。

人口老龄化使痴呆发生率在全球范围内快速增长，其中阿尔茨海默病( Alzheimer's disease，AD) 是引起痴呆最常见的病因之一，未来数十年，随着老龄化人口进一步攀升，AD的患病率将出现暴增。主观认知功能下降(SCD)指患者感到自我认知水平较前下降，但客观神经心理学检查未达到轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）或痴呆，近来被认为是 AD临床前期的指征。SILCODE研究是由韩璎教授牵头、联合180家医院、高校和科研院共同发起的国内首个针对AD临床前期的多中心纵向队列研究。针对AD的早期筛查，将为AD临床前期的药物及非药物干预争取时间。

该研究共招募了105例参与者，通过应用16S rRNA测序技术、正电子发射断层扫描（PET）技术，比较了38例正常对照、53例SCD患者和14例CI（认知障碍，包括MCI, n = 8;轻度AD 痴呆, n = 6）患者肠道菌群的差异。研究证实多种细菌的丰度从NC到SCD和CI呈逐渐下降趋势，与对照组相比，SCD中抗炎粪杆菌的丰度显著降低，并在淀粉样蛋白阳性的SCD参与者中得到了验证。

研究者发现，在门、纲、目、科和属水平上，CI组、SCD组和NC组的肠道微生物群组有着显著的变化。厚壁菌门、梭菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科和粪杆菌属的丰度从NC组到SCD组和CI组显示出逐渐降低的趋势（见表、图A-E）。而拟杆菌门的丰度却显示出逐渐增加的趋势。为此，研究者进一步计算了厚壁菌门/拟杆菌门的比率，作为反映肠道微生物群特征的另一个指标，并发现与NC组相比，CI组的厚壁菌门/拟杆菌门比率显著下降。研究者还使用LEfSe分析来确定三组之间的菌群分类差异。发现厚壁菌门、梭菌纲、梭菌目、瘤胃球菌科、法氏杆菌属、罗氏菌属的丰度在 NC 组中最高，而毛螺菌科在 SCD 组中的丰度最高（LDA 得分截断值 > 2.0，图 F）。该研究结果表明，在AD缓慢的疾病进程中，个体肠道微生物菌群的变化在临床前期就已经出现，提示脑肠轴相关机制可能参与AD的发生，为AD发病机制的探索提供了新的见解与证据。

韩璎教授针对SCD的机制与干预开展了多项研究，希望明确SCD对AD临床前期的诊断价值和对认知功能下降的预测价值，以期建立针对 SCD 人群的早期诊断和转化预测模型，并针对SCD发病机制进行药物干预，将疾病控制在临床前的超早期阶段。该研究通过对SCD成年人的肠道菌群改变的结果分析，提示肠道微生物群可能成为治疗AD的新靶点；通过脑肠轴相关机制在超早期诊断及干预AD的发病进程，延缓疾病进展，为AD的早期诊断及治疗提供了新的希望。

表.三组胃肠道微生物组成变化

图注：p，门；c，纲；o，目；f，科；g，属。p1，CI与NC间比较；p2，CI与SCD间比较；p3，NC与SCD间比较。采用Bonferroni校正对事后组间进行比较。

图注：三组代表性肠道菌群间的比较。

单向方差分析或 Kruskal-Wallis 检验表明三组中厚壁菌门 (A) 及其相应的类 (B)、目 (C)、科 (D) 和属 (E) 存在显著差异。（注：蓝色，NC；橙色，SCD；绿色，CI。 CI对比NC，∗p < 0.05, ∗∗p < 0.01；CI对比SCD，#p < 0.05，##p < 0.01。） LEfSe 分析揭示了三组之间显著的肠道微生物群差异 (F)。使用 LEfSe 方法的分支图表明肠道微生物群的系统发育分布。每个圆圈的直径都与分类群的丰度成正比。差异丰富类群的 LDA 分数直方图所示，正 LDA 分数表明 NC 组中的类群富集。（LDA 分数 (log10) > 2 和 p < 0.05。）

NC，正常对照； SCD，主观认知功能下降； CI，认知障碍； LEfSe，线性判别分析 (LDA) 效应大小。