述评人：徐俊  首都医科大学附属北京天坛医院神经内科主任医师

AD占全球认知功能损害疾病的 60%-70%，早期对于AD的认识为Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白神经纤维缠结，然而越来越多的病理表现提示除了Aβ和tau以外，还有其他的机制介入AD的发展过程，包括菌群-肠-脑轴的学说、全身免疫、α突触核蛋白、环境毒素等。其中，炎症通路的参与引起了一些研究者的关注。神经炎症的具体通路究竟有哪些？小胶质细胞在其中扮演怎样的角色？AD的发生与这些病理改变的因果关联究竟是如何？本期三篇论文对此进行了论述和研究。

2021年7月，来自上海交通大学瑞金医院神经内科的陈生弟、汤荟冬教授团队在国际知名杂志Ageing Research Reviews发表的“Inflammatory pathways in Alzheimer’s disease mediated by gut microbiota”（《肠道菌群介导的阿尔茨海默病的炎症通路》）一文中重点关注了肠道菌群如何通过炎症通路[1]，直接或间接地影响阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发生与发展。文中阐述道，炎症水平与AD发病呈明显负相关，炎症水平愈高（促炎M1亚型小胶质细胞和A1亚型星形胶质细胞占优势，抗炎M2亚型小胶质细胞和A2亚型星形胶质细胞不占优势），认知功能损害的严重程度愈重。肠道菌群失调可导致认知功能减退，从患者的血及脑组织中，可提取出微生物及生物聚合物。促炎产物的增多（脂多糖、淀粉样蛋白、支链氨基酸），抗炎产物的减少（短链脂肪酸、胆汁酸、神经递质等），可促进Aβ的产生、Tau蛋白的过度磷酸化和神经元损伤，加速AD的进展。本文最后提出了未来研究中需要解决的关键问题：①肠道菌群的变化与AD发病的因果关联，谁为因，谁为果；②短链脂肪酸究竟是通过何种炎症途径影响AD的发病；③神经递质是否参与了中枢AD病理过程；④干预治疗如何精准重构菌群的免疫平衡？

同年3月，来自伦敦帝国理工学院脑科学系Fangda Leng和Paul Edison在国际顶级期刊Nature Reviews Neurology发表题为“Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? ”（《阿尔茨海默病中的神经炎症和小胶质细胞激活：我们何去何从？》）的综述[2]，文中提到神经炎症与Aβ蛋白、tau蛋白之间的相互关系，及时间因素对小胶质细胞表型的影响。此文重点关注了小胶质细胞在AD中扮演的角色，小胶质细胞通过模式识别受体（PPPs）来识别Aβ种类，NLRP3炎症小体、髓样细胞触发受体2（TREM2）以及补体受体、Fc受体均是介导小胶质细胞活化、促炎反应的关键环节。Aβ原纤维及低聚体对小胶质细胞的作用是截然相反的，原纤维可被小胶质细胞降解，低聚体可抑制其对Aβ的吞噬作用。tau蛋白可诱导人脑小胶质细胞激活，并下调小胶质细胞的功能，Aβ协同下可加剧tau的病理改变。此外，本文介绍了不同免疫条件下，小胶质细胞的表型是如何随时间因素而变化的（早期小胶质细胞活化，总体为抗炎的保护性效果，AD中晚期，有害小胶质细胞活化增多，总体向有害状态转化），这也解释了小胶质细胞功能缺陷患者为何更早出现认知功能损害。

同年9月，美国匹兹堡大学医学院的精神病学和神经病学教授Tharick A. Pascoal 在Nature Medicine杂志中发表“Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages”（《小胶质细胞激活和tau在Braak分期中共同传播》）一文。该文突破性的提出了小胶质细胞是AD进展的重要因素。研究共纳入了130个具有TSPO基因表达高亲和力结合物的受试者，通过收集脑脊液标本、MRI和PET数据，并随访老年患者1年后的tau PET结果，发现[11C]PBR28标准化摄取值比与AD的CSF TREM2受体有关，后者又与tau有关。小胶质细胞的激活水平贯穿了AD的全部Braak分期，tau的传播依赖于小胶质细胞网络。Aβ可增强活化小胶质细胞对tau的扩散作用，且与更差的MMSE评分正相关，这一成果也在Paul Edison教授团队的结果[3]中有所体现。在减少淀粉样斑块形成的同时，神经炎症也应引起我们的注意，双靶点治疗方案或许有望打断AD的进一步恶化。

上述的文章均从神经炎症通路、小胶质细胞功能角度阐述了AD的发展过程，进一步探讨了AD的发病机制，可能的预防及治疗手段，为研发新型抗AD药物提供了新的论据。

参考文献

1. Qian XH, Song XX, Liu XL, et al. Inflammatory pathways in Alzheimer’s disease mediated by gut microbiota. Ageing Res Rev. 2021;68:101317.

2. Leng F, Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? Nat Rev Neurol. 2021;17(3):157-172.

3. Pascoal TA, Benedet AL, Ashton NJ, et al. Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nat Med. 2021;27(9):1592-1599.