摘要 近年来的许多研究表明，肠道微生物群在人体生理和病理中发挥着重要作用。并且，基于微生物组的疗法已被用于改善健康状况和治疗疾病。此外，衰老和神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病，已成为生物医学的研究热点。一些研究人员探索了这些主题之间的联系，以研究肠道微生物群在疾病中的潜在致病或治疗作用。但是神经退行性疾病与肠道微生物间的确切关系仍不清楚。随着技术的进步，微生物群研究的新技术将得到发展和完善，疾病与肠道微生物群的关系将得到揭示。本文综述了肠道微生物组与神经退行性疾病之间的已知相互作用，重点介绍了肠道微生物组的检测技术，并讨论了基于微生物组的疾病治疗的潜在作用。

关键词：肠道微生物，神经退行性疾病，衰老，16S rRNA测序，多组学，基于微生物组的疗法

原文链接

https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-021-00730-8

Zhu XL, Li B, Lou PC, et al. Neurosci Bull. 2021 Jul 3.doi: 10.1007/s12264-021-00730-8.

研究解读

2021年7月，浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室主任李兰娟院士团队在国际知名期刊Neuroscience Bulletin（《神经科学公报》）上发表了题为 “肠道微生物与神经退行性疾病的关系”的研究论文。该论文对肠道微生物组与神经退行性疾病之间已知的相互作用进行了综述，重点介绍了肠道微生物组的检测技术，并讨论了基于肠道微生物组的疾病治疗方法的潜在可能。

近年来，人们对肠道微生物组的研究兴趣日益浓厚，大量研究已将肠道微生物群失调与多种疾病联系起来，包括炎症性肠病、神经系统疾病、代谢性疾病和肌肉骨骼疾病等。通过探索肠道微生物群与多种疾病之间的联系，希望能为疾病的诊断和治疗提供新的靶点。其中微生物-肠-脑轴是我们关注的重点通路。

微生物-肠-脑轴主要由神经途径、内分泌途径和免疫途径组成。肠道微生物可以通过分泌神经递质与大脑沟通，并可通过影响肠道功能、神经发生以及调控肠道代谢产物加重AD的神经炎症和神经损伤，导致神经退行性变。因此，肠道微生物组参与AD疾病进程的机制研究显得尤为重要。

随着科学研究方法的不断进步，肠道微生物的研究技术逐渐发展和完善。目前常用的研究技术有：16S核糖体RNA基因测序技术（16S rRNA  Sequencing）、全基因组测序技术（Whole-Genome Shotgun Sequencing，WGS)、宏转录组学（Metatranscriptomics）、宏蛋白组学（Metaproteomics）、宏代谢组学（Metabolomics）、以及多组学（Multi-omics）联合应用技术。

16S rRNA基因测序技术是一种成熟、可靠且相对便宜的微生物研究方法。该技术通过对来自昆虫、动物和人类肠道的微生物组样本进行二代测序，来检测肠道微生物的相对丰度。目前已被广泛应用于研究肠道微生物群与各种神经退行性疾病之间的关系。

全基因组测序技术（WGS）则是使用随机引物对基因组的重叠区域进行测序。与16S rRNA相比，WGS可以在物种层面更准确地定义分类群，增强了细菌多样性的检测范围，提高了物种的检测精度，识别了样本中的新菌株或突变。WGS被用于研究肠道微生物与神经退行性疾病之间的关系。但由于获得足够的测序深度需要的成本很高，使其可能不适合大规模研究。基因组学无法阐明复杂微生物生态系统内的功能相互作用，也无法评估这些相互作用如何随环境变化而变化。基于二代测序的宏转录组学可以填补这一空白，可用于直接从微生物组合中分析基因表达和评估微生物功能。由于许多基因是条件性表达，宏转录组学为基因的功能活性研究提供了比基于 DNA 的群落测序方法更有力的证据。

通过宏转录组学检测 RNA 的存在并不一定意味着基因被表达或翻译成蛋白质。因此，宏蛋白质组学分析的目的是特定时间的环境样本中表征完整的蛋白质含量。与宏转录组学相比，宏蛋白质组学分析能节省成本并直接了解环境样本中的微生物功能信息。但是，目前很少有宏蛋白质组学被应用于研究神经退行性疾病，可能与其缺乏统一的样品制备方案，无法测量低丰度蛋白质的复杂微生物群落，以及缺乏有效的生物信息学工具有关。

宏代谢组学能够对生物系统中的所有小分子代谢物进行综合系统的定量和定性分析。细胞代谢物具有许多生物学功能，且参与糖异生、糖酵解、脂质代谢、氨基酸代谢和尿素循环等多种过程。宏代谢组学被用于研究肠道微生物与神经退行性疾病之间的关系。目前的挑战是，仍需找到相对标准的代谢生物标志物、提高采样稳定性以及提高疾病诊断的特异性。

除了使用单独的组学技术，越来越多的研究开始整合多组学方法，以更好地了解肠道微生物组的功能。多组学研究技术允许研究人员整合各种组学测序技术的优势，从多个角度全面分析肠道菌群在各种生理作用和病理状态下与疾病的关系，有助于揭示两者间确切作用机制。

近年来，新的证据将肠道微生物组与神经毒素、炎症反应和免疫反应联系起来，基于调节肠道微生物组的疗法在预防和抑制神经退行性疾病进展方面发挥了日益显著的作用。阿尔茨海默病是最早应用干预肠道微生物组的神经退行性疾病之一。研究表明，摄入益生菌、益生元、合生元在降低AD发病风险、提高适应性免疫及减少炎症反应、改善认知功能及情绪障碍等方面可能具有潜在作用，但机制仍需进一步探索。肠道微生物组干预也是近年来治疗帕金森病新的探索手段之一。益生菌可以通过多种方式改善PD患者症状，包括情绪稳定、减轻胃肠道症状、加强肠道上皮细胞完整性、调节免疫、抑制病原菌生长等，其疗效仍需高质量临床研究进一步探讨及验证。

综上，李兰娟教授团队整理了大量关于肠道微生物与神经退行性疾病之间的相关性研究，主要侧重于通过肠道微生物群的技术研究方法，探索肠道微生物群与神经退行性疾病之间的内在联系和详细机制，并寻求通过使用靶向肠脑轴相关药物来改善疾病进展。随着科学技术的进步，研究肠道微生物组的新技术将会不断被开发和完善。相信在不久的将来，各种组学技术会得到进一步的改进，降低成本与限制，在神经退行性疾病与肠道微生物群之间的研究中大放异彩，并为作用机制研究提供强有力的支持与保障。

图1. 脑-肠-微生物轴的关键通路。肠道微生物的主要代谢产物包括乙酸、丁酸等短链脂肪酸（SCFAs），它们通过G蛋白偶联受体在调节大脑和行为方面发挥重要作用。肠道免疫细胞产生的细胞因子通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，释放皮质醇来调节大脑。迷走神经调节肠道微生物和大脑之间的双向交流。来自大脑的信号通过脊髓或迷走神经传回肠神经系统来控制肠道。肠道微生物还可以分泌神经递质（如去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸、血清素和多巴胺等），与大脑沟通。肠道内分泌细胞可以分泌肠道激素并作用于大脑。